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手足口病

HFMD

文献评审 2025-04-10·最新修订 2025-05-12
  • 胡小平审核专家
    小儿内科 四川省人民医院
  • 胡岚审核专家
    感染科 首都医科大学附属北京友谊医院
  • 韩莹审核专家
    口腔粘膜科 北京大学口腔医院
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06月09日 更新要点

重点更新诊断及预防推荐：
1、不同病原的特点：
①肠道病毒是病原：EV-A71、CV-A6、CV-A16最常见，还有柯萨奇 B 组病毒、埃可病毒等；
②EV-A71 感染：皮疹多集中在手、足、臀部位，可导致重症；
③CV-A6/CV-A16感染：高热常见，病程相对长，皮疹范围更广、更严重，可累及四肢、躯干、面部等部位。点此查看病例图片
2、重型病例早期识别：如出现中枢神经系统受累表现，可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，实验室检查可有白细胞和血糖升高。点此查看原文
3、预防：尚无特效药，疫苗仍然是预防控制 HFMD 最经济、有效的措施。已上市疫苗见表 4

基础知识

概述

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是一种由多种肠道病毒（enterovirus，EV）感染引起的具有高度传染性的急性传染病，多发于 5 岁以下婴幼儿，成人感染多为隐性1。其特点是传播速度快、流行性强、能够在短时间内形成一定规模的流行群体。典型临床症状表现为手、足、口、臀等部位出现皮疹、斑丘疹、疱疹、口腔溃疡性病变2等。大多数患儿症状较轻，潜伏期在 1-3 d，患病 7-10 d 自愈。少数重症患儿会出现急性无菌性脑膜炎、脑干脑炎、急性弛缓性麻痹、肺水肿、心肌炎等症状，严重并发症会导致其死亡3-4。
2008 年 5 月，HFMD 正式被列为我国国家丙类法定传染性疾病，被纳入法定传染病报告系统。目前 HFMD 是仍是我国发病率、死亡率最高的丙类传染病5，严重威胁着我国低龄幼儿的生命健康和生活质量，给家庭带来心理和经济负担。

病原学

现已发现超过 30 种 HFMD 的致病病毒，一百多个血清型。既往肠道病毒 A71 型（enterovirus A71，EV-A71）及柯萨奇病毒 A16（coxsackievirus A16，CV-A16）是主要致病病原，由这二者诱发的 HFMD 约占总发病数的 80%6，重症病例多由 EV-A71 感染所致。随着 HFMD 病原谱持续变化，CV-A6 、CV-A10等 A 种群已部分取代 EV-A71 和 CV-A16，成为手足口病的主要流行血清型，也可导致重症病例及死亡，以 CV-A6 较为突出，自 2010 年以来，亚洲、美洲和欧洲暴发了多次手足口病疫情，均由这几种新型病毒引发7-8。除了 EV-A71、CV-A16、CV-A6 外，柯萨奇病毒 A 型成员 CV-A2~CV-A10、CV-A12、CV-A24，CV-B1~CV-B5，CV-B13 以及埃可病毒 1、4、7、9、11、13、18 等多种亚型均能够引发 HFMD9。肠道病毒 B 种群、C 种群感染可引起急性心肌炎和无菌性脑膜炎等并发症，同样需要重视。

概述

EV 是一类小核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）病毒科肠道病毒属的单链 RNA 病毒，其外部呈现 20 面体的对称结构，且表面不具有病毒包膜，分为 12 个种群（A-L 种群），主要包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（coxsackievirus，CV）、埃可病毒等。肠道病毒 A、B、C、D 型具有感染人的能力10。肠道病毒 A 型（enterovirus A，EV-A）包含 25 个亚型，主要有柯萨奇病毒 A 型（coxsackievirus A，CV-A）CV-A2~CV-A8、CV-A10、CV-A12、CV-A14、CV-A16 和肠道病毒 A 型（EV-A）EV-A71、EV-A76、EV-A89~EV-A92、EV-A114、EV-A119~EV-A12511。

分述

肠道病毒 A71 型（EV-A71）
EV-A71 是引发 HFMD，尤其是重症 HFMD 的主要病原。研究表明，肠道病毒 EV-A71 型在 HFMD 重症和死亡病例中占绝大多数，分别占 70.03% 和 92.23%12，另有研究显示，重症患者中有 80% 由 EV-A71 感染造成，致死患者中有 90% 也由 EV-A71 感染造成13。EV-A71 感染会诱发严重的并发症，例如无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹、脑膜脑炎和小脑炎，死亡率为 10%-25.7%。EV-A71 血清中和抗体的存在可以代表先前 EV-A71 感染的流行情况，血清流行性研究被广泛用于了解传染病的流行情况。
分型
EV-A71 分为 A、B、C 三个亚型。
A 型包括在加利福尼亚首次分离的原型 EV-A71。
B 型有 5 个基因型（B1-B5），已在亚洲流行。
C 型包括 5 个基因型（C1-C5）。C3-C5 最近在亚洲和欧洲流行，其中 C2 和 C4 在中国和越南占主导地位。同时，基因型 C4 可以进一步分类为亚基因型 C4a 和 C4b14-15。
感染途径
研究表明，现已发现多种 EV-A71 侵染细胞的识别受体，包括人 P 选择素糖蛋白配体 1（P-selectin glycoprotein ligand 1，PSGL-1），人清道夫受体 B2（scavenger receptor B2，SCARB-2），树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3 抓取非整合素（dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintergrin，DC-SIGN），膜联蛋白 A2（annexin A2，Anx2），硫酸乙酰肝素（heparansulfate，HS）和唾液酸化聚糖16-20。
人 P 选择素糖蛋白配体 1（PSGL-1）
细胞表面的 PSGL-1 能够识别 EV-A71 表面 VP1 的 145 位甘氨酸或谷氨酰胺16，起始膜窖依赖的内吞作用，进而导致病毒感染17髓系细胞、淋巴细胞、树突状细胞和血小板特异性地表达 PSGL-1。淋巴细胞、抗原递呈细胞以及髓系细胞大多在淋巴结中富集；肠系膜上附着多个肠系膜淋巴结，这些部位均可能是 EV-A71 感染和起始位点。
人清道夫受体 B2（（SCARB-2））
EV-A71 对于清道夫受体 B2（SCARB-2）阳性的细胞具有极强的侵染能力，而 SCARB2 是 EV-A71 的另一细胞受体。该受体在神经系统中高度表达18，据此也能够解释 EV-A71 引发的 HFMD 会导致神经系统并发症的原因。而有研究表明，EV-A71 的 144-151 位的氨基酸介导了其与 SCARB2 的相互作用。
膜联蛋白 A2
膜联蛋白 II（annexin II，Anx2）也能够识别 EV-A71 表面 VP1 的第 40-100 位的氨基酸，从而行使类似功能19。
唾液酸多聚糖和 DC-SIGN
唾液酸多聚糖（Sialyl-glycan，SA-LG）和树突状特异性细胞间黏附因子 3 结合非整合素分（DC-SIGN）也能够介导 EV-A71 对细胞的侵染20。
柯萨奇病毒 A16（CV-A16）
CV-A16 是诱发 HFMD 的首位病原，致病率略高于 EV-A71。虽然 CV-A16 和 EV-A71 在病原学上高度相似，但 CV-A16 感染的重症比例显著低于 EV-A71，由于 CV-A16 产生的缺陷病毒较多，正常病毒的比例低于 EV-A7113。正常病毒颗粒的高比例，可以提高病毒复制效率和传播效率，这与 EV-A71 引发的重症患者病情恶化速度快也相吻合。
形态学
CV-A16 外部呈现出 20 面体的对称结构。其正义单链 RNA 的大小在 7.4 Kb 左右，包含一个能够编码多蛋白的阅读框，以及能够编码结构蛋白 P1 和非结构蛋白 P2、P3 的碱基序列。P1 蛋白在蛋白酶的作用下产生 VP0、VP1 和 VP3。VP0 进一步切割可产生 VP2 与 VP4。EV-A71 与 CV-A16 蛋白衣壳的同源性高达 80%10。
分型
CV-A16 分为 A、B、C 三个亚型。
感染途径
CV-A16 能够识别细胞表面的 PSGL-1 和 SCARB-2 进行侵染，但其不能通过 Anx2 途径引发细胞内吞20。
致病性
大多数感染 CV-A16 的 HFMD 患者症状轻微，既往研究也表明，CV-A16 感染多为自限性，但近年来逐渐发现，CV-A16 是一种嗜神经病毒，会对神经系统产生严重影响。CV-A16 感染在某些情况下可能出现严重的中枢神经系统并发症，甚至死亡21。
柯萨奇病毒 A6（CV-A6）
CV-A6 是 HFMD 的又一主要病原，并在世界范围内流行；与 EV-A71 不同，CV-A6 引发的 HFMD 高发于冬季。目前我国主要流行的是重组进化后的 CV-A6 新型变异株22-24，毒力增强的原因可能是结构蛋白 VP1 的 8 个氨基酸位点发生改变25。CV-A6 与其他肠道病毒共循环，增加了共感染的可能性，并产生了新的重组 CV-A6 谱系26。
形态学及基因组特征
CV-A6 属小核糖核酸病毒科肠道病毒属 A 组，呈二十面体球型，无包膜，为单股正链 RNA，基因组全长约 7400 bp，包含 1 个开放阅读框及 5‘和 3’非编码区27。
分型
目前，尚无统一的 CV-A6 基因分型标准，对 CV-A6 的分型方式包括 A-D、A-E、A-F 和 A-G 基因型等，其中 A-D 分型方式较为普遍25,28-31。
感染途径
介导 CV-A6 侵染细胞的表面受体与 CV-A16 及 EV-71 不同。CV-A6 可以识别细胞表面的含环状结构跨膜蛋白 1，从而侵染细胞32。
致病性
CV-A6 感染的症状有别于传统 HFMD 病症，主要表现为头部及躯干、手足、口周、肛周等身体多个部位大面积出疹，且部分患者在患病后期会出现脱皮和脱甲的现象33。
CV-A6 与成人 HFMD 有关34，且成人患病率较其他型别有所升高，致死病例也多有报道。
CV-A6 可导致严重的中枢神经系统疾病，如无菌性脑膜炎和脑干脑炎35。
有研究表明，结构和非结构蛋白突变可能是 CV-A6 引起疾病严重程度的原因36。
理化特征
CV-A6 具有 EV 的一般理化特性，耐低温耐酸，但可在高于 56 ℃ 的温度下失去活性，对干燥、紫外线和氧化剂较敏感。
其他病原
除了 EV-A71、CV-A16、CV-A6 外，柯萨奇病毒 A 型 CV-A2~CV-A10、CV-A12、CV-A24，柯萨奇病毒 B 型 CV-B1~CV-B5，CV-B13 以及埃可病毒 1、4、7、9、11、13、18 等多种亚型均能够引发 HFMD9。
柯萨奇病毒 A10（CV-A10）
形态学特征及理化特性
CV-A10 为肠道病毒 A 组的一个成员，属小 RNA 病毒科肠道病毒属，为单股正链 RNA 病毒。病毒基因组全长 7400-7500 bp，呈球形，无包膜，直径约 28-32 nm，为二十面体立体对称结构。病毒无包膜，在酸性条件下稳定，因此能在暴露于胃酸、消毒剂环境中存活数天，室温下也保持感染状态37。
基因特征
CV-A10 VP1 区基因序列全长有 894 个碱基，编码 298 个氨基酸。CV-A10 全基因组由 5‘端和 3’端非编码区（untranslation region，UTRs）及开放阅读框（open reading frame，ORF）组成。病毒基因组编码四种结构蛋白（VP4、VP3、VP2 和 VP1）及七种非结构蛋白（2A、2B、2C、3A、3B、3C 和 3D）；结构蛋白 VP1、VP2、VP3 位于病毒表面，VP4 位于内部，与病毒核心紧密联系；非结构蛋白与病毒复制与毒力等相关。VP1 区是病毒衣壳外层免疫显性蛋白，是宿主细胞受体、抗体主要结合部位，在病毒表面高度表达38。
分型
目前 CV-A10 没有统一分型标准，部分研究以 VP1 区基因序列分型方法暂作为 CV-A10 分型标准。
有研究基于全长/部分 VP1 区将 CV-A10 划分为（A-D）四个基因型39-40；
也有研究依据完整 VP1 区将 CV-A10 划分为（A-F）六个基因型38；
Ji 等41根据全 VP1 区系统进化分析，将 CV-A10 划分为（A-G）7 个基因型，其中 A 基因型只包含 CV-A10 原型株 Kowalik；B 和 C 基因型主要为亚洲毒株，C 基因型进一步分为 C1 和 C2 亚型，我国流行 C 基因型，以 C2 亚型为主；D 与 E 基因型主要为欧洲毒株：台湾地区毒株独立形成 G 基因型。
2009 年以前，CV-A10F 基因型主要在华南地区（广东、广西等）流行；2009 年后，C 基因型首次出现，主要在华东地区（上海、江苏、福建等）流行42。多研究显示 CV-A10 优势流行型别为 C 基因型40-41,43-46。
致病性
CVA10 致病机制还不明确。CV-A10 多引发轻度病症，例如发热和手足出疹及脱甲，偶发性引起神经系统并发症以及死亡47。2009-2011 年中国大陆 CV-A10 流行数据显示，与 CV-A6 及 CV-A16 相比，CV-A10 更易起引起循环系统与神经系统症状48。
柯萨奇病毒 B 型
形态学及基因组特征
柯萨奇病毒 B 型（CV-B）是一种小型无包膜的单股正链 RNA 病毒，属于小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属（EV）49-50。CV-B 病毒颗粒呈二十面体，直径约 30 nm51。CV-B 基因组为大小约 7.4 kb 的单股正链 RNA52，含有一个开放阅读框以及两个分别位于 3‘和 5’端的非编码区（UTR）。病毒基因组主要编码形成 4 个结构蛋白（VP1-VP4）以及 7 个非结构蛋白（2A-2C 和 3A-3D）52。
分型
CV-B 包括 6 种血清型，即 CV-B1~CV-B650。
感染途径
CV-B 均通过其通用的脱壳受体，即柯萨奇-腺病毒受体（coxsackievirus and adenovirus receptor，CAR）介导进入胞内，其中 CV-B1、CV-B3、CV-B5 血清型还可通过衰变加速因子（decay accelerating factor，DAF）吸附提高病毒进入胞内的效率53-54。病毒基因组进入胞内后会翻译为一个多聚蛋白，病毒蛋白酶 2Apro 会催化多聚蛋白的初始裂解，释放含有结构蛋白的 P1 区域，而 3Cpro 和 3CDpro 进一步将 P1 裂解为 VP0、VP1、VP3，P2 裂解为 2A-2C，P3 裂解为 3A-3D52,55。VP0 可以进一步裂解为 VP4 和 VP2，但机制目前尚不清楚。
致病性
CV-B 在全球广泛流行，危害性较大，主要侵犯免疫力低下的婴幼儿，感染后通常只会引起流感样症状，以及胃肠道或者皮肤不适等轻微病症56-57，但有时也会引起胰腺炎、心肌炎以及中枢神经系统疾病等严重疾病，甚至死亡49,57-58。CV-B 感染还被认为与 1 型糖尿病相关59。

基因重组

基因重组一直被认为是 EV 进化与流行的驱动力，研究表明，重组的 CV-A6 更易引发非典型 HFMD（atypical HFMD，aHFMD）。EV 的 A 种群病毒结构蛋白—衣壳蛋白（Viral capsid protein，VP）-1 即 VP1 的氨基酸同源性范围为 66%-86%，核苷酸序列同源性范围为 75%-82%。同一血清型内的不同基因型核苷酸同源性在 85% 以上，氨基酸同源性在 92%-94% 以上60。相同血清型不同毒株之间的差异可能会引起抗原漂移，如 CV-A10 不同毒株间的免疫原性不同，增加了研发广谱、高效疫苗的难度61。
Feng 等22通过 Simplot 和 Bootscan 分析发现重组发生在基因组 2C 区，重组片段与 2010 年上海流行的 CV-A4（1047/CVA4/SH/CHN/2010 株）具有高度同源性，临床统计结果表明，重组病毒更易引发广泛性皮疹。
Nikolaidis 等23发现 CV-A6 与 EV-A71 基因重组较为频繁，其中 2A、2B、2C 区重组频率较高。25% 的重组序列片段与公共数据库中已知的 EV 序列并不一致，提示环境中可能存在一个相当大的基因库，会促进基因重组并加速新型 EV 的流行。
Gaunt 等24发现 2A-2C、VP3 区、VP1 区与 5‘非翻译区之间均存在重组断裂点，统计结果也显示基因重组疱疹性咽峡炎（herpangina，HA）、aHFMD 和疱疹性湿疹等临床表现相关。

发病机制

肠道病毒被摄入后，主要与咽部和肠道上皮细胞表面相应的病毒受体结合，结合后经细胞内吞作用进入下游肠段和咽部的黏膜下淋巴组织中复制（病毒基因组在细胞浆内脱衣壳、转录、组装成病毒颗粒62-63）。
复制后，肠道病毒扩散至区域淋巴结。在这些部位大量复制后释放入血液，导致“轻微病毒血症”，后病毒播散至全身，进一步引起网状内皮组织和多器官（如中枢神经系统、心脏、肝脏和皮肤及黏膜、呼吸系统、胰脏、肾上腺）的感染，引起相应组织和器官发生一系列炎性反应，导致相应的临床表现。
病毒在播散部位的进一步复制导致“严重病毒血症”，其可持续至宿主产生类型特异性抗体。肠道病毒在器官组织中复制导致感染细胞死亡，伴炎症和坏死。
少数病例因神经系统受累导致血管舒缩功能紊乱及白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、IL-13、γ 干扰素等炎症介质大量释放引起心肺衰竭64-65。神经源性肺水肿及循环衰竭是重症 HFMD 患儿的主要死因，病理生理过程复杂，是中枢神经系统受损后神经、体液和生物活性因子等多因素综合作用的结果66-67。

流行病学

流行特点

HFMD 发病率会受到季节、气候、海拔、纬度、温湿度68-69及人口密度共同影响。肠道病毒传染性强、隐性感染比例大、传播途径复杂、传播速度快，在短时间内可造成较大范围的流行，流行期间，可在幼儿园、托幼机构、家庭等地出现聚集性或暴发疫情。
地区和季节分布
HFMD 是全球性传染病，曾在全球多地引起过暴发流行70。HFMD 一年四季均可发病。大多数感染发生在世界温带地区的夏季和初秋71，具有季节性分布特点。冬季也可出现手足口病的暴发和散发病例72-76。在热带地区，手足口病的病例发生在雨季77。
在我国大部分地区，HFMD 流行高峰集中在每年 4-7 月与 10-12 月，南方可出现春夏季主高峰和秋冬季次高峰，北方主要出现夏秋流行，尤其是夏季。CV-A10 引起的 HFMD 主要发生于 4-10 月。我国南北地区发病时期各有差异，北方疫情常出现于 6 月份；南方省份如浙江78、广东46一般有两个高峰期，5-7 月为主峰，9-11 月为小峰。
人群分布
大多数手足口病发生于婴儿和儿童，特别是 5-7 岁以下人群77,79-83。但也报道过主要发生于较大儿童、青少年和成人的散发病例和感染流行84-88。
JI 等41研究显示感染 CV-A10 患者年龄偏小，平均年龄为 2 岁。这在其他文献中也有报道43,89-90；重症病例中，95.12% 患者年龄在 3 岁以下。
2008 年芬兰 HFMD 感染者多为成年人91，症状非典型，易被误诊，应注意对该人群鉴别诊断。
男性患儿相较于女性患儿发病率更高44-46,78，可能是行为模式不同，男孩会更频繁接触污染的玩具和设施；且男女免疫的不同敏感性也可能导致这种情况，但这些假设还需验证92。

流行三要素

传染源
人类是手足口病致病病毒的唯一携带者93，患者和隐性感染者为主要传染源，HFMD 隐性感染率高。
患者在患病的第 1 周传染性最强94；从口咽部排出病毒的持续时间通常不到 4 周，但粪便中的活性病毒存活期可能长达 6 周（有时甚至可达数月）。
核酸扩增试验显示，感染后经粪便排出肠道病毒的时间最长可达 10 周，经呼吸道排出的时间最长可达 30 日，具体取决于肠道病毒类型和病情严重程度95-96。
传统病毒检测方法显示，病毒经粪便排出的时间为 4-6 周，经呼吸道排出的时间则不超过 3 周97。
即使没有临床表现，也可能存在感染和病毒排出97。
传播途径
EV 适合在湿、热的环境下生存，主要通过密切接触被病毒污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等引起感染；还可通过呼吸道飞沫传播；饮用或食入被病毒污染的水和食物亦可感染。
共用玩具、与手足口病患者接触、流动人口是感染手足口病的危险因素98。家庭成员中有儿童患手足口病是引起家庭内传播的危险因素，托幼儿童中 EV 携带者或近期有手足口病相关潜伏期病例，可能是托幼机构内传播的危险因素99。EV-A71 型的家庭传播率为 52%-84%100。
不良的个人卫生和社会接触与手足口病的发病有关101。如照顾者用嘴吹儿童的食物和使用自己的餐具喂养儿童，显著增加了儿童传播手足口病的风险102-103。
儿童聚集性场所存在手足口病病原污染，室外儿童游乐场所阳性率高于室内，农村游乐场所阳性率高于城乡接合部及城市。污染最严重的物品为室外电动摇摇车，托幼机构中以课室检出核酸阳性率最高103。
易感人群
HFMD 的易感人群主要为婴幼儿和低龄儿童。90% 以上的确诊病例为 5 岁以下儿童。
性别与易感性无关，但与疾病严重程度有关。男性的感染率与女性相似104-105，但男性症状加重、出现弥漫性感染并需要医治的可能性更大106-107。

国内外流行情况

国外
1957 年，新西兰最早发现 HFMD 病例，之后在英国伯明翰和加拿大多伦多报道了 HFMD 的流行108，1959 年被正式以 HFMD 命名，柯萨奇病毒 A 组 16 型（CV-A16）为最早被报道的 HFMD 病原体109。
1969 年，从美国加利福尼亚州 1 例脑炎患儿体内首次分离出 EV-A 组 71 型（EV-A71）原型株 BrCr110。此后，EV-A71 和 CV-A16 开始在全世界范围内不断流行和暴发。
1997 年，EV-A71 在马来西亚流行和暴发，导致 41 名儿童死亡；之后，EV-A71 和 CV-A16 开始在日本、韩国、澳大利亚等国家大规模流行111-113。
国内
自 2008 年 5 月手足口病被纳入法定报告传染病管理以来，我国 31 个省（自治区、直辖市）均有报告病例，年均报告发病人数 187.22 万例，报告死亡病例 307 例，发病率为 134.59/10 万，死亡率为 0.03/10 万，病死率为 0.02%114。有研究表明，中国每年约有 500-900 人死于重度 HFMD，主要是儿童1。不同地区报告发病率差异较大，在 25.79/10 万-568.81/10 万115-116。据中国疾控中心统计，2006-2022 年中国大陆累计报告 HFMD 近 4000 万例，由 HFMD 引起的死亡高达 3000 多例，见图 1。
图 1 2006-2022 年中国大陆手足口病流行情况
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病原谱变化情况

国外
监测数据发现，CV-A10、CV-A4、CV-A2 型病原体的感染率自 2016 年开始在越南呈上升趋势117。
日本、新加坡、马来西亚、泰国等国由 CV-A6、CV-A16、CV-A10 以及柯萨奇 B 组病毒引起的 HFMD 病例均出现增长态势118-122。
2012-2019 年韩国 HFMD 流行病学的研究结果显示，HFMD 的主要流行血清型为 EV-A71、埃可病毒 30 型、CV-B5、CV-A6、CV-A10，出现 A 组与 B 组 EV 共流行趋势123。
国内
20 世纪 80 至 90 年代中国流行的 HFMD 病原体以 CV-A16 为主；2007 年后，EV-A71 成为主要病原体124。2008-2019 年中国手足口病的病原构成发生明显变化。根据 EV 毒株型别构成的变化和 EV-A71 疫苗上市后对流行毒株的影响，可将中国手足口病的病原特征划分成三个阶段：2008-2012 年 EV-A71 流行增长期、2013-2015 年 CV-A6 快速增长期和 2016-2019 年 CV-A6/CV-A16/CV-A10 优势期。2016 年 EV-A71 单价疫苗获批上市，随着单价 EV-A71 灭活疫苗的接种，HFMD 病原谱不断发生变化，由 EV-A71 引起的 HFMD 重症和死亡病例数有所降低，但 HFMD 总发病数并未出现明显下降。这是由于 EV 各血清型之间无交叉保护，单价 EV-A71 疫苗无法预防由其他血清型 EV 引起的 HFMD。

不同病原体流行情况

EV-A71
1970 年初，EV-A71 在欧洲、美国、日本等地区多次暴发，是脑膜炎和脑炎的主要诱因。
1990 年代，包括中国在内的亚太各国均发生过不同规模的 EV-A71 流行病。在中国和马来西亚出现多个由 EV-A71 引起的 HFMD 并导致死亡的病例125。
1999 年至 2006 年间，中国台湾地区由 EV-A71 引发的 HFMD 病例共计 1760 例126。
2008 年至 2011 年，HFMD 在我国多个省份频发暴发，患病人数逐年攀升，从 488955 人患病 126 人死亡，上升至 1619706 人患病、509 人死亡。这些死亡病例大多是由 EV-A71 感染所致127。
手足口病很少出现严重并发症和死亡病例，死亡病例几乎都是EV-A71型引起，而且大多数是2岁及以下儿童，84.02%的死亡病例出现在这一年龄段128。
CV-A16
1951 年 CV-A16 在南非首次被发现和分离。
1957 年加拿大多伦多暴发由 CV-A16 引发的大规模 HFMD。
1991 年和 1994 年，CV-A16 引发的 HFMD 在悉尼和威尔士暴发129。
2002 至 2003 年在中国台湾、2007 年在北京、2009 年在广州 CV-A16 均造成严重的 HFMD 流行17。
2008 年暴发了由 EV-A71 和 CV-A16 同时感染而引发的 HFMD，这一事件导致 EV-A71 和 CV-A16 的基因重组，进化出新的病毒130。
近年来亚洲地区暴发 HFMD，有超过 50% 的病例是由于 CV-A16 感染导致。
CV-A6
1949 年在美国分离到 CV-A6 的原型毒株 Gdula（GenBank ID AY421764）131。
2008 在芬兰爆发了 CV-A6 引发的 HFMD 后，CV-A6 引发的 HFMD 开始在欧洲、北美、亚洲等多国流行。
2009 年至 2015 年在中国北京、上海、广州、南京、深圳等多地出现了 CV-A6 引发 HFMD 流行131。2013 年以来，在北京、上海、深圳等地流行的 HFMD 中，CV-A6 已超过 EV-A71 和 CV-A16 成为引起 HFMD 流行的主要病原22,28,132-134，CV-A6 感染比重整体呈现上升趋势135。其中，2013 及 2015 年 CV-A6 在我国高发流行，2014 及 2016 年较为低发136。
2013-2015 年越南报道 HFMD 中 CV-A6 感染病例占 21.8%137。
2017 年日本报道了由 CV-A6 导致的 HFMD 流行，与 1999-2009 年间分离的毒株相比，2011-2015 年 CV-A6 在 VP1 的 DE、EF、GH 环上发生了特异性氨基酸替换138。
CV-A10
国外
1950 年，CV-A10 原型株 Kowalik 在美国纽约分离38。
2008 年，新加坡发生 HFMD 流行，其中 11.8% 的患者是 CV-A10 致病，此次疫情中 CV-A10 毒力弱，但传播力强139。同年 6 月，在西班牙爆发以脱甲为主要症状的 HFMD，CV-A10 致病率达到 49%140。同年，芬兰暴发以 CV-A10 和 CV-A6 共流行 HFMD，出现大量成年患者，CV-A10 检出率为 28%91，其中 3 例 CV-A10 患者出现神经系统症状，1 例表现为脑炎，2 例表现为惊厥91。
2010 年法国暴发 HFMD，CV-A10 检出率为 39.9%，占比最高141。
2013-2015 年越南暴发 HFMD，CV-A10 检出率为 7.9%89。2016 年泰国暴发 HFMD，CV-A10 占 10.9%142。
国内
我国多地于 2008 年后相继出现由 CV-A10 诱发的 HFMD 患者，并且致病率逐年递增，流行范围逐渐扩大，成为又一不可忽视的 HFMD 致病病原143。
2009-2012 年石家庄市病原分析表明，CV-A10 为第三种常见病原，引起 HFMD 暴发44。
2014 年陕西省肠道病毒监测表明，CV-A10 为病原谱中第三位病原，占其他肠道病毒 57.71%45。
2015 年福建省厦门市重症 HFMD 分析表明，该年间 CV-A10 感染率急剧上升，占重症病例 38.9%90。
2016 年湖北肠道病毒分析表明，近年来 CV-A10 已成为引起 HFMD 主要病原144。
2016-2018 年浙江省杭州市 HFMD 流调显示，CV-A10 超过 CV-A16 成为第二大病原78，感染率呈上升趋势。
CV-B
2011-2016 年我国福建省手足口病病例进行研究发现，由 CV-B 感染引起的病例占总体病例的 3%145。CV-B 不同血清型的流行率和流行模式在各地区都有所不同，其中以 CV-B1、CV-B3 和 CV-B5 较为多见，多与各地肠道病毒感染疫情暴发相关，而 CV-B6 流行率非常低146-147。CV-B 不同血清型流行病学相关研究报道分述如下：
柯萨奇病毒 B1
1970-2005 年，CV-B1 在美国造成的感染病例占全部肠道病毒感染病例的 2.3%，并于 2007-2008 年在美国局部暴发流行，共导致 176 名儿童患病，6 名新生儿心肌炎死亡148-149。2008-2009 年，美国流行 CV-B1 毒株传播至韩国，导致韩国 CV-B1 感染病例急剧增加150。
柯萨奇病毒 B2
CV-B2 流行率相对较低，尚缺乏其引起疫情暴发的相关报道。在我国云南省曾两次分离出 CV-B2 毒株151-152。有学者通过对 1988-2013 年间中国台湾地区 CV-B2 阳性的标本进行研究，发现 CV-B2 感染在已知肠道病毒感染病例中占比为 1.5%-6.0%153。
柯萨奇病毒 B3
CV-B3 感染在全世界范围内分布比较广泛，1949-2008 年世界各地均有 CV-B3 感染病例报道，其中约 50% 存在呼吸道感染，37.5% 涉及中枢神经系统，美国及欧洲主要基因型不同于亚洲的主要基因型50。
近年来，西班牙学者发现 2004-2014 年间 CV-B3 疫情暴发在当地呈现时间循环模式，高峰间隔 2-3 年154。
我国石家庄市 2010-2012 年间的手足口病暴发疫情中采集的样本研究证明，CV-B3 流行季节为暖季155。
柯萨奇病毒 B4
CV-B4 在 2004 年和 2008 年于中国台湾地区引起疫情暴发，肠道病毒感染患者中检出率分别为 16.5% 和 10.5%，并且与 2000-2005 年间该地区 33.6% 的心包炎患者相关156-158。2011 年山东省暴发手足口病疫情，其中 CV-B4 感染占肠道病毒感染的 11.8%。2013--2014 年江苏省疱疹性咽峡炎患者进行病原检测，结果发现有 1.1% 的样本 CV-B4 阳性159。
柯萨奇病毒 B5
CV-B5 同样在全球广泛传播，以不断循环的模式流行，每隔一段时间暴发一次160。
Machado 等161和 Compagnoli Carmona 等162通过分析 2005-2018 年巴西同时存在两种基因型 CV-B5 的流行，并且在 2011 年中枢神经系统感染患者中检出率高达 25%。
与巴西相似的是，我国山东省在 2005 年和 2009 年出现严重的无菌性脑膜炎疫情暴发，其中 40.5% 的脑脊液样本可分离出 CV-B5，经过分子特征分析，证明 CV-B5 一直在山东省进行持续性传播，并且同时存在两种以上基因型163。
柯萨奇病毒 B6
CV-B6 在多种肠道病毒相关监测系统中都很少发现，暂无暴发疫情的报道。意大利学者在进行 2004-2016 年血清阳性率回顾性分析时发现，CV-B6 的血清阳性率为 1.7%146。国内研究曾在西藏地区成功从无症状儿童的样本中分离到 CV-B6 毒株，分析后发现可能在 P2、P3 区发生重组，而 CV-B6 的流行模式暂不明确，还有待探索164。

病理学

死亡病例尸检和组织病理检查发现63,165-166：
淋巴细胞变性坏死，以胃肠道和肠系膜淋巴结病变为主；
神经组织病理变化主要表现为脑干和脊髓上段有不同程度的炎性反应、嗜神经现象、神经细胞凋亡坏死、单核细胞及小胶质细胞结节状增生、血管套形成、脑水肿、小脑扁桃体疝；
肺部主要表现为肺水肿、肺淤血、肺出血伴少量的炎细胞浸润；
还可出现心肌断裂和水肿，坏死性肠炎，肾脏、肾上腺、脾脏和肝脏严重的变性坏死等。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①分期表现：手足口病分为五个分期（大多数手足口病仅有出疹期和恢复期），第一期为出疹期，表现为发热和手、足、口等部位的皮疹或疱疹；第二期为神经系统受累期，可能出现嗜睡、易惊等；第三期为心肺功能衰竭前期，表现为心率和呼吸增快、四肢发凉等；第四期为心肺功能衰竭期，出现心动过速、呼吸急促等；第五期为恢复期，体温逐渐恢复正常。②不同病原特点：EV-A71 感染引起的皮疹多集中在手、足

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