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组织胞浆菌病

文献评审 2023-10-23·最新修订 2024-03-29

董维刚审核专家
呼吸科天津市胸科医院
查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院

基础知识

定义

组织胞浆菌病（Histoplasmosis）是一种具传染性的深部真菌病，是较常见的地方性真菌病，在流行地区是真菌性呼吸系统感染最常见的原因。其病原体在全世界均有分布。在地方性真菌病中，组织胞浆菌病是患者住院的最常见原因¹。组织胞浆菌病常引起无症状性或自限性急性肺部感染，有些患者出现严重肺部感染甚至全身播散性感染，严重程度取决于吸入的孢子和宿主免疫状态。

病原学

组织胞浆菌病的病原体为荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）。人类组织胞浆菌病由 2 种不同的微生物引起：荚膜组织胞浆菌杜氏变种（中非和西非特有）和荚膜组织胞浆菌荚膜变种（Histoplasma cap-sulatum var. capsulatum，H capsulatum）。

组织胞浆菌属于真菌界半知菌亚门-丝孢菌纲-丝孢目-丛梗孢科。在室温培养或自然环境中为菌丝型，在 37℃ 培养、人体或动物体内为酵母型。菌丝型菌落为白色棉花样，生长缓慢，镜检有细长分隔菌丝，有直径为 2-5 μm 的小分生孢子和直径为 8-15 μm 的齿轮状大分生孢子，后者有鉴别意义。酵母型菌落呈乳酪色，光滑且潮湿，镜检菌体直径为 1-5 μm，卵圆形，外周有一透明带似荚膜，故多称为荚膜组织胞浆菌，实际上并无真正的荚膜，可有芽生孢子，可分解尿素。

主要存在于尘埃中，尤其是含有大量鸟类排泄物或蝙蝠粪便的潮湿土壤。在自然界中以气生菌丝的形式生长，产生大量 2-5 μm 大小的具有传染性的孢子，当其居留地被扰动时便形成气溶胶进入空气，人体吸入后即可感染。

拆毁、建设或翻修施工中的职业暴露可能成为感染机会；

清洁鸡舍也有可能感染；

清除害虫或清除废物等活动，会扰动大量堆积的鸟类或蝙蝠粪便，造成感染机会^2-3；

冒险运动，例如溶洞勘探（洞穴探险活动），也有可能接触到荚膜组织胞浆菌荚膜变种^4-5。

发病机制

根据免疫状态、气道完整性和接触真菌数量的不同，荚膜组织胞浆菌感染可导致不同的临床综合征。患者接触 H capsulatum 之后，发病形式可以是急性感染、再激活，也可以是再感染^6-7。

感染

H capsulatum 是一种双相型真菌，这意味着它有 2 种形态⁸。在环境中，H capsulatum 以菌丝相的形式存在，而菌丝相又分为 2 种分生孢子：大型分生孢子的直径为 8-15 mm，小型分生孢子的直径为 2-5 mm⁹。小型分生孢子是感染的形式；被吸入后，小型分生孢子的体积小到足以使其到达终末细支气管和肺泡，并在巨噬细胞内转化为酵母相。吸引中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞 (NK 胞）到感染部位巨噬细胞可吞噬，但不能杀灭酵母；相反，酵母可在其中生长繁殖。在细胞免疫反应形成之前，组织胞浆菌可由巨噬细胞携带远处播散，经淋巴途径到纵隔淋巴结或经血流到网状皮系统急性组织胞浆菌病早期，可能多数患者经历了真菌血症。

细胞免疫

对 H capsulatum 的细胞免疫是由 IFN-𝛾 介导的，IFN-𝛾 由 CD4⁺ T 淋巴细胞及活化的巨噬细胞生成¹⁰。

被感染的巨噬细胞会诱导肉芽肿形成。参与这种免疫应答的主要细胞因子是 IL-12、IFN-𝛾 和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α^11-12。

当晚期 HIV 感染者的 CD4 细胞计数减低时，细胞免疫的进行性损害引起 H capsulatum 的播散并导致了重症感染^13-14。

限制 T 细胞数量或抑制其功能的免疫抑制剂，包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂¹⁵和单克隆抗体¹⁶，可能会增加罹患重症播散性组织胞浆菌病的风险，而 TNF 阻滞剂也是如此¹⁷。

再感染

组织胞浆菌可引起再感染，免疫正常宿主再感染时，适应性免疫反应加速并增强，易引起组织干酪样坏死。再感染患者往往病情较轻、病程较短，纵隔淋巴结肿大较少见。组织胞浆菌虽可在免疫正常宿主芽肿内长期存在，但无活力。

危险因素

进行性播散性组织胞浆菌（progressive disseminated histoplasmosis，PDH）可源于既往未治疗感染的潜伏病灶再激活，或者为新发感染播散的结果，在免疫系统受损的患者中更容易发生。进行性播散性组织胞浆菌病往往与严重的细胞免疫缺陷有关，特别是晚期人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，但在接受免疫抑制剂治疗慢性炎症疾病的患者和移植受者中也越来越多见。HIV 感染患者发生 PDH 的独立危险因素为：肝肿大、CD4⁺细胞计数＜75/μL、乳酸脱氢酶水平高于 5 倍正常值。

免疫功能低下的患者

在免疫功能受损的患者和极端年龄人群中，初发于肺部和淋巴结的组织胞浆菌可播散至肺外器官，主要为肾上腺、骨髓、脑和骨，在流行地区影响约 25％的 HIV 感染患者，最高共病率可达 60％。免疫功能低下的患者发生 PDH 的可能性至少是普通人群的 10 倍¹⁸。

这些人群包括年老和幼小的患者[极端年龄的人（65 岁以上和 2 岁以下）]¹⁸以及免疫功能低下的患者，如 HIV/获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者[分化决定族抗原（Cluster of Differentiation，CD）4⁺细胞计数低于 150/μL 的 HIV 感染患者更加突出]、实体器官移植或骨髓移植的受者以及接受 TNF-α 抑制剂和其他生物制剂治疗的患者。

其他不太常见但重要的危险因素包括 CD4 淋巴细胞减少症¹⁹、常见的可变的免疫缺陷²⁰、高 IgE 综合征（Job's 综合征）^21-22和白细胞介素-12 缺陷或 γ-干扰素途径受损²³。

免疫功能正常者

在免疫功能正常的患者中已发现 PDH，可能是由于患者接触了大量的细菌²⁴。

流行病学

即使在地方性流行区，组织胞浆菌病在实体器官移植的患者中也很罕见（<1%），而且大多数病例在移植后 1~2 年内发生²⁵。相比之下，组织胞浆菌病是使用肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂的患者中最常见的侵袭性真菌感染。

组织胞浆菌病在北美洲、中美洲和南美洲地区高度流行，亚洲和非洲的部分地区也有报道。HIV 病毒感染者的进行性播散性组织胞浆菌病。

组织胞浆菌病在美洲高度流行，拉丁美洲的组织胞浆菌皮试阳性率估计为 32%²⁶，建模研究估计，在拉丁美洲 HIV 感染者中，结核病与组织胞浆菌病的发病率相当，组织胞浆菌病的死亡率甚至更高²⁶，但组织胞浆菌病仍有漏诊。

墨西哥

调查发现，在墨西哥不同地区，组织胞浆菌皮试阳性率在 5%-50% 之间²⁷。

巴西

一项队列研究发现，在巴西中部-东北部地区的 HIV 感染者中，疑似/确诊组织胞浆菌病者占比大于 40%，而南部城市则为 10%²⁸。

美国

在美国，组织胞浆菌病主要流行于密西西比河和俄亥俄河谷地区²⁹。采用皮试抗原的开创性研究发现，在密西西比河和俄亥俄河谷地区，80% 的年轻成年男性曾暴露于 H capsulatum³⁰。然而，出现组织胞浆菌病的地区远不止密西西比河和俄亥俄河谷地区，美国各地都报告了组织胞浆菌病病例和组织胞浆菌病暴发流行^31-32。

其他

组织胞浆菌病在美洲以外的全球分布越来越被人们所认可，特别是温度适中和河流穿过的地区，这些地区的气候、湿度和土壤特征（如高氮含量）有利于 H capsulatum 的生长³³。

中国长江流经地区有关于组织胞浆菌病的报道³⁴。

印度可能有漏诊和漏报病例³⁵，但恒河和布拉马普特拉河分别流经的西孟加拉邦和阿萨姆邦均是高流行地区^36-37。

在东南亚，组织胞浆菌病的流行地区包括缅甸中部、泰国南部、菲律宾北部和印度尼西亚的某些局部地区³⁸。旅游和移民导致非流行地区的输入性组织胞浆菌病增加^39-40。图 1 为预测最可能有组织胞浆菌病的世界地图区域分布。

诊断

暴露史暴露史是诊断的关键，即使是流行区免疫功能正常的慢性淋巴细胞性脑膜炎患者，也应考虑诊断进行性播散性组织胞浆菌病；暴露于组织胞浆菌是指流行区居住史，从无论多么偏远的地区旅行至流行区，或暴露于流行区的土壤或植被⁴¹。临床表现吸入小型分生孢子后，大多数（约 90%）暴露个体无症状或症状呈自限性。急性组织胞浆菌病的潜伏期通常为 3-17 天⁴²。临床表现取决于年龄、免疫

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参考文献

文献评审日期：2023-10-23

1. Darling ST. A protozoan general infection producing pseudotubercles in the lungs and focal necrosis in the liver, spleen and lymph nodes. JAMA 1906; 46:1283.

2. National Institute for Occupational Safety and Health and National Center for In-fectious Diseases. Histoplasmosis: protecting workers at risk. Revised edition. Cincinnati, Ohio: NIOSH/NCID; 2004.

3. Armstrong PA, Beard JD, Bonilla L, et al. Outbreak of severe histoplasmosis among tunnel workers-Dominican Republic, 2015. Clin Infect Dis 2018;66(10): 1550–7.

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姚亚男、陈华亮（塔山医院）