黑色素瘤

早期黑色素瘤：特指处于水平生长期的皮肤、甲、黏膜原位黑色素瘤及ⅠA 期黑色素瘤。

侵袭性黑色素瘤：特指皮肤黑色素瘤由水平生长期变为垂直生长期后，增长明显加快，由初期的斑疹变为丘疹、斑块、结节，多为黑色。

肢端黑色素瘤：发生于手掌、足底和甲床等无毛覆盖皮肤的黑色素瘤，为我国黑色素瘤患者最常见的临床病理类型。

黏膜黑色素瘤（mucosal melanoma）：发生于皮肤以外部位的黏膜表面上皮的黑色素瘤，是我国黑色素瘤患者第二常见的临床病理类型。常见的部位包含鼻腔鼻窦、消化道、女性生殖道等。

甲黑色素瘤（subungual melanoma）：又称甲单位黑色素瘤（melanoma of nail apparatus），属于肢端黑色素瘤的亚型，占肢端黑色素瘤的 42%，其中 58% 首诊时为原位黑色素瘤。

眼葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）：葡萄膜黑色素瘤是最常见的成人眼内恶性肿瘤。可分为位于前部的虹膜黑色素瘤和位于后部的睫状体脉络膜黑色素瘤，这种划分不仅由于解剖结构的不同，也与预后有关。最常见的是脉络膜黑色素瘤，其次为睫状体黑色素瘤，虹膜黑色素瘤最为少见。

Spitz 黑色素瘤（Spitz melanoma）：谱系的两端分别为 Spitz 痣（Spitz nevus）和 Spitz 黑色素瘤，后者亦称恶性 Spitz 肿瘤（malignant Spitz tumor），介于两者之间为中间型肿瘤，称之为非典型 Spitz 肿瘤（atypical Spitz tumor，AST）。

据估计，白种人中超过 75% 的皮肤黑色素瘤由紫外线的诱变效应引起。紫外线照射主要引起脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤，诱导癌基因如 STK19、FBXW7 和 IDH1 的激活突变。紫外线照射的来源主要包括太阳光和使用日光浴床。

太阳

对皮肤致癌性最强的是波长在 290-320nm 之间的中波段紫外线（ultraviolet B，UVB）。每天在户外工作期间接受的慢性阳光照射不会增加患黑色素瘤的风险；而间歇性阳光照射，特别是在周末或节假日接受的大量紫外线冲击，是紫外线促进黑色素瘤发展的主要形式。此外，还有流行病学研究表明，过度的太阳光暴露和频繁的晒伤，特别是在儿童或年轻时期，会显著增加患皮肤黑色素瘤的风险。

室内晒黑

使用日光浴床会增加患黑色素瘤的风险。这种关联还与初次接触室内晒黑设备的年龄有关，若小于 35 岁，则患黑色素瘤的风险更大。据估计，年龄在 18-29 岁之间、使用过日光浴床的黑色素瘤患者中，约 76% 可归因于使用日光浴床。此外，患黑色素瘤的风险随着室内晒黑的年限、小时数和疗程的增加而升高。

与紫外线照射相互作用的表型因素

Fitzpatrick 皮肤分类为Ⅰ型和Ⅱ型的人群，特征为皮肤白皙、雀斑、金色/红色头发、蓝色眼睛，其黑素细胞产生真黑素的能力不足，导致该人群对紫外线的抵抗力较低，进而更易患上皮肤黑色素瘤。

有研究显示，肢端黑色素瘤与创伤病史之间存在显著相关性。除创伤以外，感染和慢性溃疡的病变也会导致肢端黑色素瘤的发生。创伤和慢性炎症可能通过增加细胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的表达，诱导遗传不稳定或激活黑素细胞中的致癌途径来发挥促瘤作用。

色素痣与黑色素瘤的发展密切相关，约 80% 的黑色素瘤患者先前存在的色素痣发生了变化；约 33% 的黑色素瘤直接源于已存在的色素痣。由色素痣进一步进展为中间病变和原位黑色素瘤需更多基因的突变，如 TERT、CDKN2A、ARID2、TP53 的突变。

手臂上较多的痣数与躯干和四肢黑色素瘤的患病风险之间存在密切关联。与无痣或痣数量较少的人相比，痣数量超过 100 个的人患黑色素瘤的相对风险是前者的 7 倍。

与普通类型的痣相比，非典型痣更易发生恶变，其中包括发育不良痣、具有多个不同颜色或形状的色素痣、大痣等。

我国一项研究显示，足底最常见的发病部位是足跟（50.39%），其余依次是足前部（24.03%）、足趾底面（11.63%）、足中部外侧（8.53%）、足弓（5.43%）；承重区较非承重区更易患黑色素瘤，提示机械应力刺激可能是肢端黑色素瘤的危险因素，其可能通过影响细胞核膜稳定性、基因组完整性参与肢端黑色素瘤发生。

有家族史者患病风险更高（增加约两倍），提示遗传因素参与黑色素瘤的发生。约 5%-10% 的黑色素瘤发生在具遗传易感患者。

大约 40% 的家族性黑色素瘤与染色体 9p 有关。20%-40% 的家族性黑色素瘤患者存在 CDKN2A 基因的胚系突变，该基因位于染色体 9p21 上，编码两种不同的蛋白质 p16INK4 和 p14ARF。

黑色素瘤易感基因 CDK4 位于染色体 12q14 上，通常与 p16INK4A 相互作用。

 黑色素瘤易感基因 RB1，其突变携带者患黑色素瘤的风险增加 4-80 倍。

MiTF 的功能获得性突变（Mi-E318K）导致黑色素瘤风险增加五倍。

与皮肤型、肢端型黑色素瘤密切相关的五个重要通路包括 MAPK、PI3K、p16、p53 以及端粒维持通路。相比之下，葡萄膜黑色素瘤在这些通路中的变异较少。皮肤黑色素瘤具有更多的各通路内基因的单核苷酸变异（single nucleotide variation，SNV）或插入/缺失（indel）突变，从而呈现出更高的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），而黏膜型和肢端型的变异则更多地为结构变异 和拷贝数改变（copy number alteration，CNA）事件。此外，中国肢端黑色素瘤患者较为特异的遗传特征是染色体 22q11.21 拷贝数扩增。

黑色素瘤的发生可能与器官或造血细胞移植后的免疫抑制、其他免疫缺陷和一些遗传性皮肤病如着色性干皮病相关。

全球发病率与死亡率

根据世界卫生组织国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020 年的最新统计，2020 年黑色素瘤全球新发病例 32.5 万例，占全球新发癌症病例的 1.7%，死亡约 5.7 万例，占全球癌症病例的 0.6%。预计到 2040 年，全球黑色素瘤新发例数将达到 51 万例，死亡将达到 9.6 万例。

黑色素瘤的年龄标化发病率和标化死亡率在不同地区存在显著差异，这说明死亡率除了受发病率影响外，还可能受临床类型差异、社会经济水平和治疗水平的影响。

该病好发于北美、欧洲和大洋洲等白色人种占主导比例的地区，而非洲和亚洲的大部分地区标化发病率低。标化发病率最高为澳大利亚/新西兰地区（男性为 42/10 万人年，女性为 31/10 万人年），其次为西欧（男性和女性年标化率均为 19/10 万人年）和北美（男性为 18/10 万人年，女性为 14/10 万人年）。非洲和亚洲的大部分地区（中非、南非和西亚除外）的年标化发病率低于 1/10 万人年。

澳大利亚/新西兰地区黑色素瘤标化死亡率最高（男性为 4/10 万人年，女性为 2/10 万人年），世界其他地区的标化死亡率较低，在每 10 万人年为 0.2-1.0。

黑色素瘤死亡率的地区分布与发病率并不一致。2020 年 IRAC 数据显示，西欧（20.1%）和北美（32.4%）的黑色素瘤新发病例比例高，但死亡病例占比较低（西欧为 13.0%，北美为 14.7%）。尽管亚洲新发病例占全球 7.3%，但死亡病例占全球的 21.0%。

我国发病率与死亡率

一项研究表明，1990 年至 2019 年间，中国男性和女性的标化死亡率都有所下降，但粗发病率、标化发病率、粗死亡率均有所上升。

据 2020 年 IARC 的统计，中国黑色素瘤男性和女性标化发病率分别为 0.4/10 万人年、1.3/10 万人年；男性和女性的标化死亡率均为 0.2/10 万人年。

据中国国家癌症中心数据显示，2022 年全国新发黑色素瘤病例约 8800 例，男性和女性新发病例均约为 4400 例，粗发病率为 0.62/10 万，世界标化发病率为 0.37/10 万。2022 年全国黑色素瘤死亡病例约 5400 例，男性和女性死亡病例分别约为 2900、2500 例，粗死亡率为 0.38/10 万，世界标化死亡率为 0.20/10 万，其中男性世界标化死亡率为 0.23/10 万，女性为 0.18/10 万¹。

以下内容主要涉及我国人群研究。

年龄分布

根据全球疾病负担数据库显示，2019 年我国黑色素瘤发病人数随年龄呈先上后下的趋势，男性发病人数峰值年龄组为 55-59 岁，女性为 50-54 岁。但经年龄分层后，发病率随年龄而增长，自 60 岁后明显增快。2019 年我国黑色素瘤死亡人数随年龄呈先上后下的趋势，男性死亡人数峰值年龄组为 55-59 岁，女性晚于男性，为 75-79 岁，年龄分层后的死亡率随年龄而增长，60 岁后明显增快。

性别分布

黑色素瘤男性和女性发病人数比例基本相近，男性发病人数占比为 49.7%-53.0%，女性发病人数占比为 47.0%-50.3%。男性死亡风险略高于女性，男性死亡人数占比为 53.7%-54.9%，女性为 46.3%-45.1%。

临床病理类型分布

临床类型以肢端型为主，其次为黏膜型、皮肤型。肢端型黑色素瘤占 38.4%-41.8%，黏膜型占 22.6%-26.2%，皮肤型占 20.1%-26.6%，其他类型占 9.0%-15.3%。

分期分布

我国黑色素瘤确诊时临床分期主要以Ⅱ期为主，其次为Ⅲ期。Ⅰ期占 6.1%-14.0%，Ⅱ期占 34.9%-55.93%，Ⅲ期占 23.6%-25.1%，Ⅳ期占 11.8%-12.8%。

主要基因突变类型

我国黑色素瘤主要癌基因突变类型为 BRAF 基因突变（25.5%-29.7%），NRAS 基因突变（7.0%-10.8%）及 KIT 基因突变（7.2%-16.7%）。