锂中毒

自 19 世纪 70 年代以来，锂盐被临床医生用于治疗很多疾病，如痛风、抑郁症，并被用作心力衰竭患者氯化钠的替代品。目前，锂盐是双相情感障碍的基础治疗药物。此外，锂盐也被广泛用于心境障碍的其他领域。然而，如果用药和监测不谨慎，锂盐常出现显著的毒性，这使得对锂盐的运用大大减少。

1、锂（Li⁺）的安全治疗窗口很窄，安全治疗范围的血清浓度应严格控制在 0.6-1.3 mmol/L。当血浆锂浓度接近治疗参考浓度范围上限时，即可观察到中毒的临床表现。

2、锂中毒可以是患者故意摄入，也可以是多种因素导致的不当治疗而引起的意外慢性中毒，还包括多种药物相互作用（见表 1）、处方或配药错误、损害肾功能的并发症（胃肠炎等）或更为慢性的造成血容量丢失的原因，如脱水和锂盐相关肾性尿崩症。

3、据美国国家毒物数据报告显示，症状性锂中毒的原因通常是无意的¹，但也有故意过量服用的。在美国 2013 年 6610 例锂中毒案例中，有 1173 例（18%）是由于故意过量服用导致的。

1、Li⁺是一种分子量约为 7 Da 的单价阳离子，可通过不同的中毒模式造成急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的急性、慢加急性和慢性中毒等模式⁴。Li⁺的安全治疗范围的血清浓度应严格控制在 0.6-1.3 mmol/L。

2、接受锂盐治疗后，Li⁺不与蛋白质结合，广泛分布在全身的水分中，初始分布容量为 0.5 L/kg，并可增加至 0.9 L/kg^5-6。血清 Li⁺ 在肾脏、骨骼和甲状腺中迅速蓄积，而扩散到脑脊液和大脑比扩散到血浆延迟约 24 小时。Li⁺ 的半衰期通常为 12-27 小时，但受年龄、肾功能和锂治疗持续时间等的影响，长期接受锂治疗患者 Li⁺ 的半衰期可被延长至 58 小时⁷。Li⁺ 在肾小球中被完全滤过，其中 80% 被重吸收（60% 被近端肾小管重吸收，20% 被 Henle 环的上行分支和集合管重吸收），剩余部分随尿液排出^6,8。因锂的生化性质与钠相似，降低肾小球滤过率的临床疾病（如血容量不足）可能会增加近端肾小管对 Li⁺ 的重吸收，进而导致血清 Li⁺水平升高⁹。

3、Li⁺通过上皮钠离子通道（epithelial sodium channel，ENaC）进入主细胞，抑制了抗利尿激素对肾脏集合管的作用¹⁰。Li⁺ 可以抑制糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）的活性和环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphatase，cAMP）的生成¹¹。从而引起水通道蛋白-2（Aquaporin-2，AQP2）水通道不能被磷酸化，不能从储存囊泡重新分配到顶膜，最终导致肾脏对水的重吸收减少。此外，Li⁺ 可能还会降低 AQP 2 基因的转录和/或 mRNA 的稳定性¹⁰。

4、由于锂分布到中枢神经系统细胞内与血浆浓度-时间曲线有关，故而急性中毒时出现神经系统毒性的风险最低，慢性中毒时最高。这一现象与锂的多隔室药代动力学特性有关。机体摄入锂后的数小时内，锂会遍布全身水分之中。相对于体内清除锂的速率，锂分布至细胞内，再排到细胞外的速率较慢。因此，在长期治疗过程中，锂在细胞内达到蓄积需要一定的时间。停止锂治疗后，细胞内锂浓度降低也需要一定的时间（见图 1）。另外，锂可能会透过血脑屏障，缓慢地分布至大脑中。由于脑细胞内锂中毒被认为是锂的主要毒性部位，被称为“毒性隔室”¹²。