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变应性支气管肺曲霉病

allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA

文献评审 2021-05-31·最新修订 2024-04-07

于百全审核专家
呼吸科哈尔滨医科大学附属第二医院
许霞审核专家
呼吸科山东大学齐鲁医院
董维刚审核专家
呼吸科天津市胸科医院
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概述

肺曲霉病的分类

侵袭性肺曲霉病

高危因素

多发生于免疫功能低下患者。经典的免疫功能低下指血液系统恶性肿瘤及异基因骨髓干细胞移植患者的持续性粒细胞缺乏，是侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的高危因素。非粒细胞缺乏患者，如长期应用糖皮质激素治疗、慢阻肺、营养不良、实体器官移植等也是IPA的易发人群。

分类

IPA可分为血管侵袭性曲霉病（angio–invasive aspergillosis，AGIA）和气道侵袭性曲霉病，后者根据累及的部位又可分为气管支气管炎、支气管肺炎和细支气管炎。

AGIA

多见于经典免疫功能低下患者，也可见于其他具有危险因素的患者。

“晕征”是AGIA的早期影像学表现，在CT上表现为单个或多个结节或肿块，边缘模糊，有些聚集成簇，其病理基础是出血性肺梗死，中央的结节或肿块为坏死的肺组织，磨玻璃晕环提示肺泡出血。

空气新月征（air crescent）多发生于粒细胞缺乏患者AGIA中性粒细胞恢复时，一般在初发浸润的第6～26天（平均15 d）后出现，提示预后较好及免疫功能恢复。在X线胸片和CT检查均可见到环形肺浸润伴有中心坏死和周围新月状或环形空洞，肺组织坏死形成空洞，组织收缩并形成空气新月征。

AGIA的另一个特征性表现是反晕征，即中央磨玻璃影环以实变。

非粒细胞缺乏患者也可发生AGIA，但晕征和空气半月征相对少见，而以多发性结节和空洞更常见，有时呈斑片渗出、实变等改变，缺乏特异性。

气道侵袭性肺曲霉病主要发生于免疫功能严重抑制的患者，部分见于免疫功能正常者。

曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少出现血管浸润和凝固性坏死。累及部位不同，临床表现也不同。

气管支气管炎型患者表现为发热和呼吸困难。胸部CT无异常，偶见管壁增厚或阻塞性肺炎和肺不张；气管镜下可见管腔内块物，表面不光滑，可见坏死或分泌物，管腔不同程度阻塞。

细支气管炎型高分辨率CT可见呈斑片状分布的小叶中央小结节和树芽征，病灶内常见坏死和空洞，支气管镜下管腔内充满炎症物质。

支气管肺炎型表现为支气管周围实变区，偶见大叶分布的实变。

根据气管镜下表现可分为浅表型、全层累及型、阻塞性和混合型；也有曲霉气管支气管炎、溃疡性曲霉气管支气管炎、假膜性曲霉气管支气管炎等分类方法。

慢性坏死性肺曲霉病

又称亚急性侵袭性肺曲霉病、半侵袭性肺曲霉病。

易患因素包括慢性消耗性疾病、高龄、饮酒、营养不良、糖尿病、长期糖皮质激素治疗、放疗及肺部基础病（囊性纤维化、慢阻肺、非活动性肺结核、尘肺及结节病等）。

与IPA比较，慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）进展缓慢，为肺组织的局部侵袭，很少播散到其他器官；病理检查少见血管侵犯、慢性炎症、组织坏死或破坏，可见类似非活动性结核的肉芽肿性炎症改变。症状常隐匿，包括慢性咳嗽、咳痰、发热及非特异性症状，约15%的患者可有咯血，表现为慢性支气管炎及反复轻度咯血；半乳甘露聚糖（GM）试验阳性相对少见；CT表现为单侧或双侧圆形的肺段实变，伴或不伴空洞及相邻的胸膜增厚，可为多发结节密度增高影，也可发展为空腔内曲霉球，伴空腔周围肺组织损害，进展慢（数月或数年）。

慢性肺曲霉病

慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）可分为曲霉结节、单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病，这几种类型互相有交叉，并可向CNPA演变。诊断依赖病程、影像学检查及曲霉特异性免疫球蛋白 G 等真菌病原学依据。

肺曲霉球的易患因素为肺部空洞、空腔、囊性基础病变，如慢性空洞型肺结核、支气管扩张症、囊性肺纤维化及手术残腔等。患者通常无症状，咯血是其严重并发症，CT检查可见新月征，但空腔内球体可随体位变化，又称 Monod 征。

过敏性肺曲霉病

包括过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）或称过敏性肺炎（hypersensitive pneumonitis，HP）等类型。按照是否存在中央型支气管扩张，ABPA可分为支气管扩张型和血清阳性型，前者CT检查可见指套征，为扩张的大支气管黏液嵌塞导致管样或分支状阴影，嵌塞的黏液排出后形成中央型支气管扩张。如果黏液嵌塞在细支气管则可表现为树芽征。

重叠综合征

不同类型肺曲霉病合并存在，在免疫状态变化时又可从某种类型发展为另一类型。肺曲霉感染指IPA和CNPA，但共生型曲霉病和过敏性曲霉病也应引起重视，因为在特定条件下可以向IPA或CNPA转化，或需要抗曲霉治疗控制过敏引起的相应症状。常见情况如下。

ABPA合并曲霉球

ABPA先于曲霉球：早期扩张的囊腔内曲霉定植，继而形成曲霉球，后期多为纤维空洞且疗效不佳，糖皮质激素过度治疗使病变激活，加速了空洞的改变和曲霉球的发展；

曲霉球先于ABPA：曲霉在空洞内过度生长触发致敏宿主的过敏反应。

曲霉球和CNPA的互相演变：CNPA患者曲霉破坏肺组织形成空洞，曲霉球形成，抑或曲霉球侵犯空洞壁，导致局部肺组织破坏，发生CNPA，表现为慢性空洞性肺曲霉病。

ABPA继发IPA/CNPA：即ABPA在应用糖皮质激素过程中出现侵袭性感染。

基础知识

定义

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为哮鸣和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张，主要见于哮喘或囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者；其他真菌也可引起与 ABPA 相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）。

针对因气道内真菌定植诱导的免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）相关的嗜酸性粒细胞肺部浸润性疾病，有人提出了一个涵盖范围更广的疾病概念，即变应性真菌性气道疾病（allergic fungal airways disease，AFAD），其中包括 ABPA/ABPM、真菌致敏性重症哮喘（severe asthma with fungal sensitization，SAFS）等¹。

病因

ABPA 是由于对曲霉抗原的超敏反应所致，哮喘或囊性纤维化患者中，吸入的烟曲霉可能侵入肺部，逃避先天性免疫系统并触发淋巴细胞应答，激活炎性细胞因子级联反应，导致致敏²。对曲霉产生的速发型超敏反应，使血清中抗烟曲霉抗原的 IgE 水平显著升高。全身类固醇激素应用及抗生素过量使用是发生 ABPA 的危险因素。

发病机制

ABPA 的发病机制尚不明确，主要与特异性 IgE/IgG 介导的Ⅰ/Ⅲ型超敏反应相关。一般认为，曲霉菌在气道中无法有效清除而持续存在，同时机体存在过高的 Th2 免疫应答是 ABPA 发生、发展的两个重要因素。虽然曲霉菌在环境中普遍存在，但是 ABPA 仅发生于少数个体，表明特定的宿主免疫遗传易感性在 ABPA 的发展中发挥重要作用。

曲霉菌与气道的相互作用

局部刺激

曲霉分生孢子的表面有一杆状层结构，由多种疏水蛋白组成，其中 RodA 是维持分生孢子细胞壁表面通透性、稳定性、疏水性和免疫惰性的必需疏水蛋白³。当暴露于大量曲霉分生孢子且机体对其清除不良时，分生孢子可在气道内萌发成菌丝，其表面的 RodA 被细胞壁蛋白酶完全降解，暴露曲霉细胞壁的抗原成分（包括 β-葡聚糖、α-甘露聚糖等），使其作为变应原被气道上皮固有免疫系统识别。肺泡巨噬细胞作为机体对抗曲霉感染首道防线的重要成员，可通过模式识别受体识别分生孢子，内化后经吞噬溶酶体氧依赖或非氧依赖途径将其降解。中性粒细胞趋化至感染部位后可崩解释放出中性粒细胞胞外网状陷阱捕获分生孢子和菌丝。树状突细胞可将分生孢子及菌丝运送至引流淋巴结，并启动适应性免疫反应⁴。

除了疏水蛋白以外，黑色素颗粒也是免疫无活性状态的分生孢子最外层的主要成分。新近的研究表明^5-6，在分生孢子萌发过程中脱落的黑色素颗粒能诱导巨噬细胞发生糖酵解代谢重编程，进而通过调节钙信号诱导雷帕霉素机械靶蛋白通路激活低氧诱导因子 1α，促进 IL-1β、肿瘤坏死因子及 IL-6 表达，从而增强抗曲霉菌免疫反应，提示代谢助剂可能是未来抗曲霉治疗的新思路⁷。

曲霉菌相关蛋白作用

烟曲霉菌丝的生长可释放包括烟曲霉抗原、过氧化氢酶、蛋白酶、磷脂酶、溶血素等多种物质破坏气道上皮屏障及黏液-纤毛清除功能，并引起单核细胞炎性反应；某些蛋白酶进一步增强曲霉抗原暴露，加剧上述过程；烟曲霉蛋白酶还可激活蛋白酶活化受体 2 驱动炎症反应并诱导产生 IgE、IL-6、IL-8 等⁸。

嗜酸性粒细胞胞外捕获细胞死亡（eosinophil extracellular trap cell death，EETosis）

ABPA 患者纤维支气管镜的活检标本中存在含菌丝的过敏性黏液栓，其病理特征为由嗜酸性粒细胞、夏科雷登（Charcol‐Leyden）结晶和纤维蛋白组成的多层同心圆结构，其内可见菌丝，且呈增殖状态。

细胞免疫应答

Th2 免疫反应

遗传易感的免疫失衡疾病（如哮喘或 CF）患者肺部产生过高的 Th2 免疫反应是目前 ABPA 发生机制的主流观点。

Th17 免疫反应

除了公认的 Th2 免疫反应外，Th17 免疫反应在 ABPA 发生、发展中的作用也逐渐被学术界重视。Th17 细胞可分泌 IL-17A、IL-17F、IL-22 等，是参与细胞外细菌和真菌免疫应答的辅助性 T 细胞，在哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和 CF 等患者中，Th17 细胞因子水平升高与肺部炎症和损伤相关⁹。

遗传易感性

ABPA 的发病机制与众多固有免疫和适应性免疫相关的基因突变有关。

肺表面活性蛋白 A2（surfactant protein A2，SP-A2）多态性

Ⅱ 型肺泡上皮细胞表面活性蛋白，包括 SP-A 和 SP-D。SP-A 对烟曲霉引起的肺部超敏反应和感染具有保护作用，其阻止烟曲霉变应原诱导的 ABPA 患者致敏性嗜碱性粒细胞释放组胺。

SP-A2 多态性与 ABPA 患者的总 IgE 抗体水平和嗜酸性粒细胞增多相关，在 ABPA 患者中，SP-A2 的等位基因（A1660 G）频率较健康人群显著升高¹⁰。

胱天蛋白酶募集域蛋白 9（caspase-recruitment domain family member 9，CARD9）多态性

ABPA 患者固有免疫细胞中 CARD9 基因存在高频 rs4077515 基因多态性，引起 CARD9 蛋白 S12N 替换突变。这一突变可促进肺泡巨噬细胞产生 IL-5，增强嗜酸性粒细胞介导的 Th2 免疫反应。

早期内体抗原 1（early endosome antigen 1，EEA1）突变

体外研究显示，来源于 EEA1 突变的 ABPA 患者单核细胞衍生的巨噬细胞表现出更强的酸化和吞噬作用，进而对气道内曲霉菌产生过度的细胞反应¹¹。

Toll 样受体（Toll-likereceptors，TLRs）

TLRs 是一类可识别微生物来源分子中保守结构的受体，在固有免疫中起重要作用。TLR-9 分布于内体，可通过核因子 κB 等信号通路调节炎症细胞因子表达，其 SNP rs4833095 与 ABPA 易感性相关。

转录因子 ZNF7

ZNF77 基因 rs35699176 突变致使其 DNA 结合区之前引入了一个提前终止密码子，最终导致支气管上皮完整性丧失，细胞外基质成分改变，胶原蛋白、纤维胶凝蛋白、凝集素、层黏连蛋白、整合素等蛋白合成上调，促进了烟曲霉的黏附、萌发和生长，从而增加了呼吸道烟曲霉的定植¹²。

IL-10 启动子的基因多态性

对 CF 患者表观型数据的分析显示 IL-10 启动子区域 1082 GG 基因型与烟曲霉定植及 ABPA 易感性显著相关，IL-10 启动子的基因多态性在 CF 患者中增强宿主对烟曲霉菌的反应¹³。

转化生长因子 β 多态性

转化生长因子 β₁ 由肺泡巨噬细胞和肺支气管上皮细胞产生，具有抑制上皮细胞增殖、诱导纤维化及抑制金属蛋白酶的作用，其遗传多态性与 CF 的肺部病理严重程度有关，可增加 CF 患者发生 ABPA 的易感性¹⁴。

囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因多态性

CFTR 基因编码的跨膜糖蛋白（氯离子通道）主要功能是维持上皮细胞内外的水电解质平衡，CFTR 功能异常可导致氯离子转运障碍。

壳三糖苷酶（chitotriosidase，CHIT1）

植物利用几丁质酶作为防御真菌的机制，CHIT1 是人类呼吸道中主要的几丁质酶，其活性在急性或慢性炎症疾病中显著增加，具有 24 bp 重复等位基因的编码区多态性导致 CHIT1 活性降低，被认为与 ABPA 的易感性有关联¹⁵。

流行病学

ABPA 较常发生于哮喘患者，研究显示 ABPA 在哮喘中所占比例为 1.0％～3.5％¹⁶。国内研究发现在连续就诊的哮喘患者中 2.5％为 ABPA¹⁷。一项系统性综述结果显示，在就诊于呼吸专科或哮喘专科的哮喘患者中，ABPA 的比例可达 12.9％¹⁸。

在欧美国家，肺囊性纤维化并发 ABPA 相对多见，病例汇总后所得患病率为 8.9％¹⁹。

ABPA 还可发生于其他肺部疾病患者，例如支气管扩张²⁰、慢性阻塞性肺疾病等^21-23。

儿童 ABPA 还可见于结核病、原发性纤毛运动障碍及免疫缺陷病，如慢性肉芽肿病、高 IgE 综合征等引起的支气管扩张症^24-27。与其他过敏性疾病常见于儿童不同，ABPA 发病率在成年人更高²⁸。

诊断

临床表现ABPA 的临床表现多种多样，缺乏特异性；常表现为控制不佳的哮喘、中央性支气管扩张或肺部反复感染；有的患者可无典型的哮喘样症状。症状主要表现为慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等，痰可为胶冻样黏痰或伴棕褐色黏冻样痰栓，咳棕褐色黏冻样痰是 ABPA 相对特异的临床表现，约 50% 的患者可以出现；还可见低热、消瘦、乏力或胸痛等非特异性临床表现；存在支气管扩张时，可有不同程度的咯血或血性痰。急性加重时

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参考文献

文献评审日期：2021-05-31

1. Wardlaw AJ, Rick EM, Pur Ozyigit L, et al. New perspectives in the diagnosis and management of allergic fungal airway disease[J]. J Asthma Allergy, 2021, 14: 557‑573. DOI: 10.2147/JAA.S251709.

2. Moss RB.Pathophysiology and immunology of allergic bronchopulmonary aspergillosis.Med Mycol.2005;43(Suppl 1):S203-S206.

3. Valsecchi I , Lai J I Stephen-Victor E,et al.Assembly and disassembly of Aspergillus fumigatus conidial rodlets [J ] . Cell Surf,2019,5:100023.DOI:10.1016 / j.tcsw.2019.100023.

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