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1型糖尿病（儿童）

文献评审 2023-12-02·最新修订 2024-03-17

付春莉审核专家
老年病科山东大学齐鲁医院
赵汝星审核专家
内分泌科山东大学齐鲁医院
刘光辉审核专家
内分泌科上海同济大学附属同济医院
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基础知识

定义

1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）指因胰岛 β 细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿病，患者需要终身依赖胰岛素治疗。T1DM 是儿童和青年人中最常见的糖尿病形式¹，约占儿童期各型糖尿病总数的 90%，是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病。

风险因素

胰岛自身抗体

不同临床分期（详细内容参考「下文-分期」）进展为T1DM风险不同，患有单一胰岛自身抗体的儿童在 10 年内达到 3 期 T1DM 的风险为约 15%²。

1 期（多个胰岛自身抗体阳性，免疫紊乱期）

出生时筛查出有遗传风险并处于此阶段的儿童，5 年和 10 年内发展为症状性 T1DM（即 T1DM 3 期）的风险分别约为 44% 和 70%，终身风险接近 100%。存在多种胰岛自身抗体阳性的 T1DM 患者亲属，5 年内发生症状性 T1DM 的风险为 25%（2 种抗体阳性）、40%（3 种抗体阳性）、50%（4 种抗体阳性）不等³。

2 期（血糖异常，糖尿病前期）

此阶段个体 2 年内发展为症状性 T1DM 的风险约为 60%，4~5 年风险约为 75%，终身风险接近 100%³。

遗传/基因风险

家族史

与一般人群相比，与 T1DM 有一级亲属关系的个体的 T1DM 相对终生风险增加约 15 倍，到 20 岁时 T1DM 的患病率分别为约 5%，相比一般人群则约为 0.3%^4-6。然而，85% 新诊断的个体没有 T1DM 家族史^7-8。

相关基因

通过全基因组关联研究已鉴定出 70 多种遗传性 T1DM 变体⁹：

人类白细胞抗原基因

人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）区域的基因为 T1DM 主效易感基因，HLA DR 和 HLA DQ 位点赋予 T1DM 约一半的遗传风险^9-11。

风险最高的 HLA 单倍型为 DRB1*03：01-DQA1*05：01-DQB1*02：01（也以 DR3-DQ2 表示）和 DRB1*04-DQA1*03：01-DQB1*03：02（也以 DR4-DQ8 表示）。在普通人群中，HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 基因型儿童的胰岛自身免疫和 T1DM 风险为约 5%^12-14。携带 HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 的一级亲属的风险进一步增加，达到约 20%^14-15。

高危基因型

中国人群 T1DM 的高危基因型为 DR3/DR3、DR3/DR9 和 DR9/DR9，而高加索人群 T1DM 的高危基因型则为 DR3/DR4¹⁶。

来自中国不同起病年龄 T1DM 患者 HLA 基因的系列研究结果显示，成年起病 T1DM 患者携带危险型 DR3/DR4、DR3/DR9 基因的频率低于儿童起病患者；相比于儿童起病患者，成年起病患者即使携带了危险单倍型 DR3、DR4 或 DR9 基因，另一条染色体上更倾向于携带中性或保护型 DR‑DQ 单倍型基因¹⁷；进一步分析发病年龄<18 岁和≥18 岁 T1DM 患者的 HLA Ⅰ 类基因的分型特点，发现 HLA Ⅰ 类基因在不同起病年龄的中国 T1DM 患者中具有独立于 HLA Ⅱ DR‑DQ 的易感风险¹⁸。

易感基因位点

首次在中国汉族人群中进行的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）报道了 5 个独立易感基因位点，即 BTN3A1 基因附近的 rs4320356 位点、GATA3 基因的 rs3802604 位点、MHC 基因的 rs 1770 位点、SUOX 基因的 rs705699 位点及中国人群特有的新位点 HLA⁃C 275。

超过一半在高加索人群中报道的易感基因位点与中国 T1DM 无关联或频率较低，这可能是中国人群 T1DM 发病率较低的原因之一¹⁹。

在其他自身免疫性疾病患者中（如乳糜泻^20-21、哮喘²²、炎症性肠病^23-24、原发性硬化性胆管炎²⁵），T1DM 发病风险增加，如青少年乳糜泻患者发生 T1DM 的风险可增高约 2.4 倍²¹，这可能与 T1DM 和其他自身免疫性疾病共享部分遗传易感基因［如 HLA 基因（HLA‑DQ2 等）］有关。

非 HLA 基因

非 HLA 基因（INS、CTLA4、PTPN22 基因等）也在 T1DM 的发病中发挥了一定作用²⁶，提供的其他风险大致等同于 HLA DR-DQ 单独提供的风险²⁷。最高的非 HLA 遗传贡献来自 INS 和 PTPN2 基因²⁸。

这些风险区域和其他风险区域包括在多基因风险评分中，这些评分结合了 HLA 和非 HLA 基因，从而显著改善了胰岛自身免疫和 T1DM 的风险估计，尤其是在普通人群中^27,29-30。值得注意的是，发生胰岛自身免疫的风险随着年龄呈指数级下降，遗传因素的影响也是如此，但成人中的数据很少^31-33。此外，一旦儿童发生多种胰岛自身抗体，HLA 和多基因风险评分对糖尿病进展率分层的进一步预测价值有限

年龄和性别

年龄

我国北京、浙江地区的数据表明，儿童 T1DM 呈现低年龄化的倾向，5 岁以下发病率增幅快于其他年龄组^34-35。T1DM China 研究显示，T1DM 发病率在 10~14 岁达高峰，而后呈下降趋势。

性别

与其他很多自身免疫性疾病不同，T1DM 发病与性别的关系并不确定。欧洲儿童的发病率未见明显性别差异。我国 0~14 岁组中女孩 T1DM 发病率高于男孩，分别为 2.21/10 万人年和 1.72/10 万人年；而≥15 岁组中，男性 T1DM 发病率高于女性，分别为 0.92/10 万人年和 0.70/10 万人年³⁶。环境因素和生活方式是造成 T1DM 男女发病率差异的可能原因。^6,37-39。

环境暴露

全球范围内 T1DM 发病率的增加，加上具有最高风险 HLA 单倍型的个体发生 T1DM 的比例降低，突出了环境暴露在 T1DM 发病机制中的重要作用⁴⁰。不同的环境暴露可能与多种风险基因相互作用，从而驱动胰岛自身免疫的发生和向 3 期 T1DM 的进展。

季节

T1DM 的发病与季节密切相关。研究发现，T1DM 在北半球的发病高峰多在 10 月至次年 1 月，而南半球则多在 7 至 9 月^41-44。SEARCH 研究显示出生季节也与 T1DM 发病相关，春季出生的儿童罹患 T1DM 的可能性更高⁴²。目前认为 T1DM 发病的季节性可能与季节相关的呼吸道感染以及日照时间长短有关^45-46。

纬度

T1DM 的发病率在不同纬度地区也有所不同，高纬度地区 T1DM 发病率显著高于低纬度地区。T1DM China 研究显示，北方地区 0~14 岁儿童 T1DM 发病率显著高于南方³⁶。

病毒感染

柯萨奇 B 病毒等肠道病毒感染与 T1DM 发病率升高相关⁴⁷。

青少年糖尿病的环境决定因素（The Environmental Determinants of Diabetes in the Young，TEDDY）研究显示，在 T1DM 遗传易感的婴幼儿中，近期（9 个月内）发生的呼吸道感染与胰岛自身免疫发生风险增加相关⁴⁶，提示病毒感染可能参与针对胰岛 β 细胞自身免疫的始动。

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）流行期间的观察结果表明，因严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS⁃CoV⁃2）感染引起的 T1DM 酮症病例数量增加；伴有 COVID-19 的酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）患者与其他原因诱发的 DKA 患者相比，酮症时间更长，胰岛素需要量更高^48-49。研究显示，SARS⁃CoV⁃2 能够黏附于人胰岛细胞，从而影响胰岛 β 细胞功能，提示 T1DM 与 SARS⁃CoV⁃2 感染之间可能存在一定关系⁵⁰。

饮食

目前关于母乳喂养是否可以降低 T1DM 的发病风险尚无定论⁵¹。TEDDY 研究显示，母乳喂养对婴幼儿发育期肠道菌群的影响极大，与双歧杆菌丰度较高相关，终止母乳喂养将导致以厚壁菌门增多为特征的菌群成熟；喂养方式对肠道菌群影响的生理意义和对 T1DM 发病的影响，仍需后续研究阐释⁵²。

与早发 T1DM 相比，对照组儿童的微生物群中包含更多与短链脂肪酸的生物合成和发酵相关的基因，提示短链脂肪酸对 T1DM 可能有潜在预防作用⁵³。而在 T1DM 遗传易感的婴幼儿中，辅食添加的时机及其是否可驱动肠道菌群的改变，进而影响其罹患 T1DM 的风险，仍需进一步研究^52-53。

TEDDY 研究还显示，在 T1DM 遗传易感的儿童中，血浆 25⁃羟维生素 D 的水平与胰岛自身免疫风险呈负相关⁵⁴。

药物

与 T1DM 发病相关的药物主要为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）。这是当前新的肿瘤免疫治疗手段之一，在发挥抗肿瘤作用的同时，可引起一种较为罕见的免疫相关不良反应，即 T1DM，称之为免疫检查点抑制剂诱导的 1 型糖尿病（Immune checkpoint inhibitors-Type 1 diabetes mellitus，ICI⁃T1DM）⁵⁵。其发生可能的机制是，免疫检查点抑制剂阻断负性免疫调控时，靶向胰岛细胞的自身反应性 T 细胞得以存活，从而发生自身免疫性糖尿病，但仍待进一步研究。ICPis相关糖尿病主要见于使用程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂的患者⁵⁶，少数见于程序性死亡配体1（programmed death ligand1，PDL1）抑制剂治疗后⁵⁷。详细内容可参考「免疫检查点抑制剂相关内分泌疾病」。

流行病学

7 岁以下 T1DM 患儿仅约占 T1DM 患儿（18 岁以下）总人群的 10%，但在许多国家，该亚组的发病率正在上升。T1DM 在我国近年发病率为 2/10 万~5/10 万，<5 岁儿童发病率年平均增速 5%~34%^58-59，提示发病率总体处于上升期，低龄化的倾向明显。

我国儿童期 T1DM 长期血糖控制、预后的流行病学现况资料缺乏，仅有的 2006 年多中心研究提示患儿平均糖化血红蛋白（glycohemoglobin A1c，HbA1c）为 9.5%，中国单中心 HbA1c 达标率仅为 15%，远低于美国和德国等欧洲国家的 44%~59%^60-61。

诊断

诊断要点：1.临床特征：急性起病，典型“三多一少”症状（多饮、多尿、体重下降），可能伴酮症酸中毒（DKA）。C肽低，胰岛抗体阳性。2.分期：① 1期：抗体阳性，血糖正常。② 2期：抗体阳性，糖代谢异常。③ 3期：典型糖尿病症状，符合诊断标准。部分患者有DKA。④ 蜜月期：胰岛素治疗后暂时缓解症状。3.检查：① 血糖检测：OGTT、HbA1c、CGM。② C肽：<600 pmol/L提示胰岛功

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参考文献

文献评审日期：2023-12-02

1. Lawrence JM, Divers J, Isom S, et al.; SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Trends in prevalence of type 1 and type 2 diabetes in children and adolescents in the US, 2001-2017.JAMA 2021;326:717–727

2. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA. 2013; 309(23): 2473-2479. View CAS PubMed Web of Science® Google Scholar

3. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association[J]. Diabetes Care, 2015, 38(10): 1964‑1974. DOI: 10.2337/dc15‑1419.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯、姚亚男、张晨阳