创伤性脑损伤

1、不同地区、人群中导致 TBI 发生和死亡的致伤原因有所不同。总体来看，机动车事故、跌倒、机械打击伤和枪击是导致 TBI 最主要的原因^4-8。现在战争中，随着武器的革新及士兵防护装备性能的提高，TBI 的致伤因素已经由以弹片伤为主向以冲击伤为主转变。

2、据美国 CDC 报告，1997-2007 年美国每年有超过 5.3 万人死于 TBI，其中 34.8%、31.4%和 16.7%分别由枪击、机动车事故和跌倒导致。相比 2007 年，2013 年 TBI 相关的急诊就诊量增幅超过 50%，增加的主要原因是跌倒或高处坠落（57.3%）、物体撞击（18.2%）和交通事故（7.0%）⁹。不同年龄段的致伤原因不同，机动车事故是导致 0～24 岁人群 TBI 死亡的首要原因，25～84 岁和 85 岁及以上人群 TBI 死亡的首要原因分别是枪击和跌倒⁴。

3、新西兰 2010-2011 年约有 17 万人遭受 TBI，其中 38%、38%和 20%由跌倒、物体打击伤和机动车事故造成，跌倒是导致 0～4 岁儿童和≥65 岁老年人 TBI 的首要原因，15～34 岁人群发生 TBI 的主要原因是机动车事故和物体打击伤⁸。我国 2001-2016 年的研究结果显示，致伤因素主要是交通事故（53.0%）、跌倒或高处坠落（28.6%）、暴力事件（6.8%）¹⁰。

1、运动娱乐导致的 TBI 也越来越常见，尤其是在青少年儿童中^11-15。仅 2001-2012 年，美国有大约 340 万人因运动娱乐相关 TBI 而前往急诊就诊¹¹。

2、反复的脑震荡、亚脑震荡头部创伤与神经退行性疾病、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）有关。脑震荡的影响因素包括年龄、既往脑震荡史和性别等。

(1) 青少年和儿童比大学生和职业运动员面临更慢的恢复风险，后者的症状通常在 2 周内消退¹⁶。先前存在与运动相关的脑震荡是延长恢复时间的危险因素，但证据不一¹⁶。

(2) 既往脑震荡史也是影响因素之一。尽管重复性亚脑震荡头部创伤被认为会引发导致 CTE 的神经退行性过程¹⁷，但已知的 CTE 病例数量有限，参与接触性运动的个体中会发展为 CTE 的百分比未知。因此，需要对接触性运动项目运动员进行纵向流行病学研究，以了解 CTE 的发病频率，以及其与发生脑震荡的数量和严重程度、职业生涯长度和类似危险因素的关系。此外，检查哪些因素决定着 CTE 的恢复力，并解决心理社会因素（如酒精和药物滥用）以及其他健康因素（如肥胖、糖尿病和高血压）对 CTE 风险的可能影响非常重要。

1、遗传因素可以通过影响几种不同的假定致病途径来影响 TBI 后的短期生存和长期神经和功能结局。

(1) 短期生存可能取决于遗传变异，这些变异会影响轴突损伤、炎症、血脑屏障破坏和神经元存活的严重程度。

(2) 长期结局可能取决于对神经元再生和可塑性中起作用的基因。事实上，研究表明，在神经可塑性[例如，BDNF（编码脑源性神经营养因子）]和炎症反应[例如，白细胞介素（interleukin，IL）基因]中起作用的基因多态性与 TBI 后的结局相关¹⁸。

2、在评估 TBI 的短期和长期预后时，检查最多的基因是载脂蛋白 E 基因（Apolipoprotein E，APOE），它编码 APOE 蛋白。

(1) APOE 是中枢神经系统中的主要载脂蛋白，参与血浆脂蛋白的循环，以及在脑损伤后神经再生过程中构建新的神经元细胞膜、神经突和突触^19-20。APOE 有三个等位基因（APOE ε2、ε3 和ε4），其中最常见的是ε3 等位基因。ε4 等位基因是一种已被确认的、对阿尔茨海默病的发病风险和发病年龄具有很强易感性的基因²¹，也可能影响其他脑部疾病的预后或进展率²²。

(2) 在一些研究中发现，TBI 后短期临床预后差与ε4 等位基因之间存在相关性，但这些相关性很弱且可变，并且还有一些研究报告其没有影响¹⁸。

(3) β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块已在约 50%的 CTE 病例中发现，且与年龄和 APOE ε4 等位基因（一种编码 APOE 的基因）的遗传显著相关²³。

虽然不同类型的加减速力是否通过不同机制造成轴索损伤尚不清楚，但接触性运动中撞击产生的加减速力与脑震荡的严重程度有关，在拳击比赛中，由拳头引起的旋转加速力随着重量等级的增加而增加²⁵。据估计，职业拳击手一拳所产生的冲击力与一个以 20 英里/小时的速度滚动的 6 kg 保龄球所产生的冲击力相同²⁶。

无论是由于大脑不同部位（例如，皮层及其下方的白质）之间密度的差异造成的局灶性应变力还是全局性应变力，都可能起作用²⁷。在额叶、顶叶和颞叶皮质的脑沟底部可以观察到应变力²⁸ ，这也与慢性创伤性脑病（CTE）中的 tau 病理位置一致²⁹。

目前尚不清楚剪切力究竟是如何引起轴索损伤的，但研究表明在非人类灵长类动物中，DAI 的严重程度与脑损伤的严重程度成正比，其中脑损伤的严重程度通过症状和功能结局的严重程度来衡量³⁰。

1、创伤性脑损伤（TBI）： 轴突损伤可能是 TBI 的核心机制，伴随着炎症、代谢危机和氧化应激等其他改变。需要进一步的研究来解决为什么轴突与大脑其他结构相比更容易受到创伤，以及轴突运输障碍的受损轴突是否可以恢复正常。

2、脑震荡后综合征： 在一次轻型 TBI 后，轴突损伤的程度与康复率或脑震荡后综合征（post-concussive syndrome，PCS）的发展之间的关系尚不清楚。

3、慢性创伤性脑病（CTE）： 对于引发 CTE 背后的神经退行性变所需的轻型 TBI 或亚脑震荡头部创伤的数量知之甚少。军事人员中与爆炸相关的 TBI 和 CTE 是否是由于爆炸源产生的冲击波（作为产生高气压的压缩和膨胀气体的球体）造成的大脑损伤，还是随后的高速爆炸气浪对头部产生有害的加速，从而导致轴突剪切损伤仍未可知³¹。需要工具来量化轻型 TBI 和爆炸伤中的创伤力和神经元损伤的程度。

1、国内的几项大规模调查显示³²，TBI每年的发生率为(55.4~64.0)/10万，相当于每年新增 TBI患者(77.28~89.28)万，给家庭和社会造成了巨大负担。

2、Maas 等³³于 2017 年报道，全世界每年有超过 5000 万人发生 TBI，世界约一半人口可能在一生中遭受 1 次或多次 TBI。考虑到轻型 TBI 的发病率（可能占所有 TBI 的 80%～90%）在大多数研究中被低估，TBI 的真实发病率可能高于报告的数据¹⁶。有学者认为，随着中低收入国家中机动车使用的增加，全球 TBI 的发生率将呈上升趋势^34-35。但由于监测系统不够健全，研究中常采用 TBI 的就诊、住院和死亡数据来估计 TBI 的发生情况^2,36，针对 TBI 详细发生情况的研究较少，特别是在发展中国家，TBI 发生率的报告十分有限。

3、2016 年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2016）报告显示，1990－2016 年 TBI 的年龄标化发病率增加了 3.6%，中欧、东欧和中亚 TBI 的发病率明显高于世界其他地区³⁷。2015 年 Peeters 等³⁸的研究显示，欧洲 16 个国家中 TBI 发生率为 262/10 万人，老年人群最高。在此研究基础上，Nguyen 等³⁹于 2016 年对世界各国 1985-2014 年 TBI 发生率进行综述，研究显示全球 TBI 的年发生率为每年 349/10 万人。不同国家、地区的 TBI 发生率相差较大，新西兰最高（每年 790/10 万）⁸，西班牙最低（每年 47/10 万人）⁴⁰，美国 TBI 的年发生率为 558/10 万人～730/10 万人^41-42。

1、Cheng 等⁴³分析中国国家死因监测系统数据后发现，2006-2013 年我国 TBI 死亡率相对稳定，2006 年和 2013 年的 TBI 年龄标化死亡率分别为 13.23/10 万人和 12.99/10 万人。

2、美国 1997-2007 年每年有超过 5.3 万人死于 TBI，年均死亡率为 18.4/10 万人⁴，与 2007 年相比，2013 年 TBI 死亡率轻微下降，从 17.9/10 万下降为 17.0/10 万人⁴⁴。在 Majdan 等⁴⁵对 1980-2012 年澳大利亚 0～19 岁青少年儿童致死性 TBI 的研究中，TBI 年均死亡率为 8.6/10 万人，以 15～19 岁青少年中 TBI 死亡率最高，0～2 岁婴幼儿次之。Majdan 等⁴⁶发现欧洲 25 个国家中的 TBI 年龄标化死亡率为 11.7/10 万人。1998-2012 年新西兰共有 1.7 万人死于 TBI，占所有非自然死亡人数的 20%⁴⁷。2017 年，Massenburg 等⁴⁸对印度 TBI 死亡率进行综述，研究显示印度 TBI 平均死亡率为 25%。

1、Marin 等⁴⁹利用美国国家急诊病例数据库的数据分析显示，2006-2010 年 TBI 急诊患者占所有急诊患者的 1.7%，相比于 2006 年，2010 年的 TBI 急诊率增长 29%，明显高于总体急诊率的增长（3.6%）。2012 年，欧洲约有 210 万人因 TBI 而住院，年龄标化住院率为 287.2/10 万人⁴⁶。

2、在中低收入国家，如巴西⁵⁰、中国^51-53和印度⁴⁸，TBI 研究主要是基于医院数据。de Almeida 等⁵⁰对巴西卫生部的数据分析显示，2008-2012 年平均每年有 12.5 万人因 TBI 住院，年均住院率达 65.7/10 万人，80 岁以上老年人的住院率最高，70～79 岁老年人次之。张溢华等⁵²对中华创伤数据库中 210 所军队医院病例数据分析发现，2001-2007 年我国共有 338 083 人因 TBI 住院，患者平均年龄 41 岁，31～40 岁住院患者最多，男性为女性的 3 倍。

1、性别和年龄

(1) 纵观全球的数据资料，男性 TBI 发生率、就诊率、住院率或死亡率均明显高于女性^2,4,39,51,53。黄小平等⁵³对深圳市 1994-2003 年 35 家医院的急性创伤住院患者抽样调查显示，在被调查的 10607 例 TBI 住院患者中，男性明显多于女性，性别比约为 3：1。Coronado 等⁴对美国 TBI 相关的死亡统计分析显示，男性 TBI 死亡率是女性的 3 倍。2016 年，Nguyen 等³⁹对 84 个国家地区综述分析发现，男性 TBI 年均发生率是女性的 2 倍。

(2) TBI 的发生和死亡与年龄密切相关。随着年龄的增加，TBI 发生率呈“U”形分布，低年龄和高年龄人群更易发生 TBI。Peeters 等³⁸2015 年的系统综述显示，25 岁以下和 75 岁以上人群 TBI 发生率最高。另一方面，TBI 死亡率随年龄增长而上升，老年人 TBI 死亡率更高。美国 CDC 的报告显示，≥75 岁老年人 TBI 死亡率最高⁴。Cheng 等⁴³对我国 TBI 死亡率的研究也显示，≥75 岁老年人 TBI 死亡率最高，对于≥5 岁人群，年龄越大 TBI 死亡率越高。

2、区域

(1) 不同国家、地区研究中 TBI 发生率、住院率或死亡率相差悬殊，即使是同一国家的研究情况也可能有所差距，这使得不同研究之间 TBI 数据的异质性很大、可比性差，难以判断不同国家经济发展水平、地理位置等因素对 TBI 流行分布的影响。

(2) 但就城乡分布来看，在大多数的研究中，城市 TBI 发生率、死亡率均低于农村。新西兰一项研究显示，农村中、重型 TBI 发生率是城市的 2.5 倍⁸。与之类似，Dewan 等⁵⁴对 1995-2015 年发表的儿童 TBI 研究综述发现，TBI 更常发生于农村地区。但也有些研究结果有所不同，如 Andelic 等⁵⁵在 2012 年对挪威 TBI 住院情况的研究中，TBI 住院情况在城乡之间无显著差异。

3、种族和民族

不同种族 TBI 发生率和死亡率有所差异。Nell 和 Brown⁵⁶在 1991 年的一项综述显示，在南非，非洲人和亚洲人 TBI 发生率更高，分别是白种人的 3.2 倍和 2.7 倍。Feigin 等⁸对新西兰不同种族 TBI 发生的研究显示，毛利族人 TBI 标化发生率远高于新西兰人（欧洲人）和其他种族。进一步对不同 TBI 严重程度进行分析显示，毛利族人发生轻型 TBI 的风险是新西兰人（欧洲人）的 1.23 倍。在美国，1997-2007 年美国印第安人（阿拉斯加土著）TBI 死亡率是西班牙裔的 1.9 倍，虽然所有种族人群 TBI 死亡率均呈下降趋势，但印第安人（阿拉斯加土著）和黑人下降更为显著⁴。

4、特殊人群

此外，由于训练和与作战相关的活动，军人是一个独特的高危群体⁵⁷；根据美国国防部和退伍军人脑损伤中心的数据，2015 年，超过 22000 名军人患有 TBI，其中 82%为轻型。

1、损伤后癫痫

因定义、研究人群和研究时长等因素的不同，不同研究中损伤后癫痫（posttraumatic epilepsy，PTE）发病率相差较大⁵⁸。在 Christensen 等⁵⁹对 160 万丹麦人进行的队列研究中，近 7.9 万人有过至少 1 次 TBI，而其中 1.7 万人继发了癫痫。轻、重型 TBI 患者发生癫痫的风险分别是未发生 TBI 人群的 2.2 倍和 7.4 倍。Zhao 等⁶⁰于 2004 — 2008 年对 TBI 患者进行的队列研究显示，2826 例 TBI 患者中 PTE发病率为 5%，60～69 岁人群 PTE 发病率最高，达 15.8%。Xu 等⁶¹综述发现，PTE 伤后发病率在 1.3%～53.3%，受患者性别、损伤严重程度、既往史等影响。

2、脑震荡后综合征

(1) 大多数轻型 TBI 患者会很快恢复，但也有报告患者症状持续存在，称为脑震荡后综合征。据估计，脑震荡患者中 10%～15%有脑震荡后综合征（PCS）⁶²。

(2) 对挪威一级创伤中心 TBI 住院患者调查发现⁶³TBI 住院患者在伤后 3 个月时的 PCS 发病率为 27.3%，12 个月时有所下降，为 23.6%。相比于中、重型 TBI 患者，轻型 TBI 患者在伤后 3 个月时更易发生 PCS。考虑到大部分轻型 TBI 患者未住院，基于住院数据估算 PCS 发生率可能被低估。

3、其他精神后遗症

在 Kim 等⁶⁴对 1978—2006 年 TBI 后精神性损伤的文献综述中，大约 20%的 TBI 患者伤后会出现精神症状，18.5%～61%的患者发生伤后抑郁，0.83%～22.2%的患者出现伤后躁狂，3%～59%的患者出现创伤后应激障碍，20%～40%的患者出现攻击性行为。Scholten 等⁶⁵对 TBI 患者焦虑症和抑郁症发生情况的综述显示，相比于伤前，TBI 患者伤后的焦虑症和抑郁症发生率更高，TBI 发生后 1 年，焦虑症和抑郁症的发生率分别为 21%和 17%，而受伤前仅为 19%和 13%。

4、重复性 TBI 与 CTE

(1) 1928 年⁶⁶首次描述了退休拳击手的一种进行性神经系统疾病，称为“拳击手脑病综合征”，该疾病被认为与重复的头部打击有关，随后该疾病被称为“拳击性痴呆”⁶⁷，之后在 20 世纪 40 年代被称为慢性创伤性脑病（CTE）^68-70。

(2) 关于重复性 TBI 与 CTE 风险之间的相关性的流行病学证据也不完整。尽管有报道称接触性运动项目运动员在经历重复性 TBI 后发生了认知和行为改变⁷¹，但没有关于 CTE 患病率或发病率的评估。

1、脑震荡（轻型 TBI）后神经病理生理学

脑震荡（轻型 TBI）后的神经病理学改变包括轻型多灶性轴突损伤以及小胶质细胞（中枢神经系统的固有先天免疫细胞）的激活和微出血^72-73。多灶性轴突损伤通常涉及穹窿、胼胝体、皮质下白质和小脑⁷⁴。不完全一致的发现包括 TAR DNA 结合蛋白 43（TAR DNA-binding protein 43，TDP 43）-免疫阳性神经突起和配对螺旋样纤维（paired helical filament，PHF）-tau 的少量灶性聚集，形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）或者神经丝⁷⁴。

2、慢性创伤性脑病（CTE）的神经病理生理学

(1) 透明隔腔

透明隔腔（透明隔层之间的空隙）或透明隔开窗，是 CTE 中常见的病理学发现，这被认为是由于线性和旋转加速引起的脑脊液波移对隔膜造成的创伤性损伤。

(2) 磷酸化 tau

在最近的美国国家神经疾病和卒中研究所关于 CTE 神经病理学的共识标准中⁷⁵，CTE 的特征性病变被定义为聚集在皮质沟深处的神经元和星形胶质细胞中磷酸化 tau（phosphorylated tau，P-tau）聚集体的不规则血管周围聚集（图 2）。这种标志性的 tau 病变能将 CTE 与其他神经退行性 tau 病变区分开来，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和嗜银颗粒病。CTE 中的 tau 异常通常涉及额叶、颞叶和顶叶皮质的浅层皮质。还可以观察到 TDP 43 积聚、Aβ 沉积以及点状和纺锤状神经突起²⁹。

(3) 其他病理改变

其他病理改变包括在 80%的病例中观察到的磷酸化 TDP 43 沉积，尤其是在 CTE 后期，偶尔与 PHF tau、轴突损伤和神经炎症共存^17,76。此外，约 50%的 CTE 患者有 Aβ 沉积，表现为弥漫性或神经炎性斑（也称为老年斑），约 14%的 CTE 患者合并阿尔茨海默病²³。

1、轴突损伤

TBI 的分子病理生理学研究已经检测了许多因素，包括神经元细胞死亡、星形胶质细胞损伤、星形胶质细胞和小胶质细胞反应、树突状细胞损伤和突触功能障碍。大部分研究都集中在轴突损伤，尤其是多灶性轴突损伤或 DA，这在很大程度上是因为临床和实验室观察结果将 DAI 的严重程度与 TBI 后的残疾程度联系了起来⁷⁷。一些研究人员已经证明了轴突损伤严重程度（使用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和基于生物标记物的轴突损伤测量进行评估）与轻型 TBI 或更严重损伤患者的结局存在相关性^78-79。

2、Aβ 沉积

Aβ 是在阿尔茨海默病患者中发现的斑块的关键成分，由β-分泌酶 1 和γ-分泌酶复合物（由早老素 1 构成活性位点）连续裂解 APP 产生²¹。有人提出 TBI 与阿尔茨海默病之间存在联系。目前已经提出了关于这种风险增加的潜在机制的两个主要假设⁸⁰。

(1) 一种说法是 TBI 降低了认知储备，使得阿尔茨海默病的相同病理生理过程在更早的年龄就引起可检测的症状。

(2) 第二个假说是 TBI 直接启动了导致阿尔茨海默病发展的潜在 tau 和 Aβ 病理生理过程（加速 Aβ 假说）。在一些重型 TBI 患者中观察到弥漫性 Aβ 斑块，其年龄低于预期年龄^81-82。是支持加速 Aβ 假说的一个证据。弥漫性斑块的起源尚不清楚，但研究表明，TBI 后可溶性细胞外 Aβ 水平急剧下降，然后随着神经功能的恢复而恢复，这可能是由于突触活动的恢复所致^83-84。这一恢复阶段也可以解释急性 TBI 患者脑室 CSF 中观察到的 Aβ 水平延迟升高的原因⁸⁵。TBI 对 Aβ 寡聚体的影响仍有待确定。

3、tau 聚集体

尸检中观察到的 tau 聚集是 CTE 的一个关键发现。tau 是一种微管稳定蛋白，在 TBI 后 tau 的上调被认为是一种异常的尝试，以稳定被创伤破坏的微管。另一种假设是 tau 的异常磷酸化导致其正常微管结合功能的丧失并促进聚集。在其他情况下，Aβ 聚集可能诱导 tau 磷酸化和聚集⁸⁶，临床前发现表明，在缺乏持续的触发因素的情况下，重复性脑震荡和/或亚脑震荡头部创伤会引发 tau 病理表现并扩散到邻近神经元⁸⁷。然而，不知道 TBI 后的 tau 聚集是否在延迟性神经退行性变和 CTE 的发展中起因果作用，或者它们是否是先前损伤的标志。

4、其他病理生理改变

(1) TBI 的炎症反应是可能以复杂方式影响结局的主要病理生理事件。小神经胶质细胞在创伤后的最初几天到一周内被显著激活，并且可以被短暂或持续激活^88-89。然而，小神经胶质细胞激活的机制以及小神经胶质细胞和星形胶质细胞在碎片清除、修复、恢复、进行性变性和长期神经退行性后遗症中的作用仍有待确定⁹⁰。此外，目前将小神经胶质细胞分为 M1“经典激活”和 M2“替代激活”亚型可能不足以表征对 TBI 的反应⁹¹。可溶性细胞因子反应在 TBI 患者中非常显著⁹²，这支持了炎症可能是 TBI 治疗靶点的观点，至少在严重损伤中是如此⁹³。

(2) 损伤后早期与兴奋性毒性神经递质的释放、神经代谢危机（尽管脑血流减少，但大脑能量需求却增加）、炎症和轴突功能障碍有关⁹⁴。在第一次损伤后病理生理改变消失之前发生的第二次轻型 TBI 可能会增加大脑的累积损伤，从而延长第二次损伤的恢复时间^95-96。