重症肺炎

重症肺炎（Severe pneumonia，SP）是由肺组织（细支气管、肺泡、间质）炎症发展到一定疾病阶段，恶化加重形成，引起器官功能障碍甚至危及生命。可表现为社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）、医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）、呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）。

CAP

HAP

VAP

CAP、HAP、健康护理（医疗）相关性肺炎（health care-associated pneumonia，HCAP）和 VAP 均可引起重症肺炎^1-5。

SCAP⁶：如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、G-杆菌。对于免疫缺陷患者及特殊流行病学史/旅行史的患者需注意病毒、真菌及特殊致病菌感染。2015 年国内 CAP 指南指出，需要收住 ICU 的 SCAP 患者中，肺炎链球菌仍是最常见的病原体⁷。

HCAP、HAP、迟发型 VAP^8-9：多为多重耐药菌株，如铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌属（肺炎克雷伯、大肠杆菌）及金黄色葡萄球菌。

青壮年、无基础疾病患者：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、军团菌。

老年人（年龄>65 岁）或有基础疾病患者：肺炎链球菌、军团菌、肠杆菌科菌（肺炎克雷伯菌）、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒、RSV 病毒。

有结构性肺病患者：铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、军团菌、肠杆菌科菌（肺炎克雷伯菌）、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒、RSV 病毒。

肺炎的病因学变化

重症 CAP 的病原体

在重症 CAP 中，肺炎球菌仍然是最常见的细菌病原体^10-12。病毒、社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和特定革兰氏阴性菌出现率增加。

在过去十年中，分子诊断技术的使用有所增加，这有助于在一个呼吸道样本中检测出多种病毒。因此，重症 CAP 中呼吸道病毒的报道越来越多^13-14。此外，关注肺炎住院高龄患者也很重要，因为这一人群更容易受到严重的病毒感染^15-17。

美国一项纳入 2259 名有肺炎影像学证据和可用于病原学诊断的样本的成年人的多中心研究¹³发现，23% 的病例中检测到病毒，其中以鼻病毒和流感病毒最常见。细菌性病原体检出率为 11%，病毒性病原体与细菌性病原体共检出率为 3%。在其中的 482 例重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）患者中，最常见的微生物为呼吸道病毒（22%），其次为细菌性病原体（19%），细菌-病毒合并感染（4%）。

一项前瞻性、多中心的观察性研究¹⁸纳入了 2649 例非免疫功能低下的成年 CAP 患者，在 1177 名有明确病原学诊断的患者中，有 915 例检测出病毒，581 例患者检出流感病毒，240 例患者检出非流感病毒。

一项研究发现，呼吸道病毒是 11% 的 CAP 和急性呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）机械通气患者的病原体¹⁹。

一项前瞻性观察研究²⁰调查了 2014-15 流感季意大利 16 家重症监护室病房住院期间呼吸道病毒的发病率。结果显示，甲型流感病毒的检出率最高（83%），其次是鼻病毒（12%）、呼吸道合胞病毒（RSV）和乙型流感病毒（各 3%）。

一项前瞻性队列研究比较了 CAP 和流感住院患者中，合并细菌感染与未合并细菌感染的患者的结局，发现病毒和细菌合并感染²¹的患者比纯病毒性或纯细菌性 CAP 患者更多出现 ARDS。

与细菌性肺炎患者相比，合并感染的患者更多入住 ICU（病毒和细菌合并感染中 32%；病毒性 CAP 中 32%；细菌性 CAP 中 13%；P＜0.001），但各组间 30 天的死亡率没有差异。

社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Community acquired-Methicillin resistant Staphylococcus aureus，CA-MRSA）感染在全球都有发生，并与严重的结局相关。重症坏死性 CA-MRSA 肺炎被认为是由杀白细胞毒素（Panton-Valentine Leukocidin，PVL）引起的²²。PVL 是一种引起白细胞破坏和组织坏死的毒素。

定植细菌可以与病毒感染协同作用，增加不良结局^23-24。

诸如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等细菌不断地在上呼吸道定植，这些细菌中至少有一种在大约 20-50% 的健康个体中定植。

即使同时检测出也无法确定是否代表的是真正的合并感染（两种或两种以上的病原体在同一病程同时感染患者），还是序贯感染（例如，前驱病毒感染仍有病毒释放并继发细菌感染）。但这些机制可以解释流感病毒和细菌合并感染病例发病率和死亡率的增加^25-26。

前驱流感病毒感染会损害上皮细胞，从而导致气道屏障功能受损和表面受体暴露，并有利于细菌黏附。一项实验研究发现²⁷，前驱流感感染增加了肺炎球菌在小鼠鼻咽的定植，并促进了细菌进入肺部的传播。该研究观察到，流感加速细菌在体内复制，并且唾液酸作为宿主产生的代谢产物刺激肺炎球菌增殖。

最近关于流感病毒和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌合并感染期间先天和适应性免疫系统反应的研究结果表明，这两种微生物的存在导致细胞因子和趋化因子的产生失调²⁵。这种失调的产生发生在模式识别受体识别病原体并触发免疫细胞招募和激活的动态变化之后，过度激活的信号通路引起大量免疫细胞的招募和过度的炎症过程，导致严重的肺损伤。由于这种损伤，病原体可以更深入地渗透到组织中，病毒和细菌病原体可以不受控制地复制²⁵。此外，由于病原体抑制免疫细胞或信号级联导致病原体清除率较低，免疫反应也会受到抑制。

铜绿假单胞菌、产广谱 β-内酰胺酶肠杆菌科细菌和 MRSA（Pseudomonas aeruginosa、Enterobacter section of the esbl、MRSA，合称为 PES 菌群）是导致 CAP 的另一重要微生物群。

VAP-MRSA 与耐药革兰氏阴性病原体

最常见的耐多药革兰氏阴性病原体是铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产生广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科。此外，MRSA 是最常见耐多药革兰氏阳性病原体。这些病原体组与不良的临床结局有关，尤其是因为初始抗菌治疗不适当或延迟^28-30。

目前来自 ATS/IDSA 和欧洲呼吸学会、欧洲重症医学学会、欧洲临床微生物学和传染病学会和拉丁美洲胸腔协会的指南³¹强调了根据患者对耐多药病原体的风险分层以及当地微生物学和抗生素耐药性数据进行及时和充分的经验性治疗的重要性（表 1）。

美国指南³²确定了与耐多药病原体相关的 5 个风险因素：

既往 90 天内接受过静脉注射抗生素治疗；

VAP 发生前住院≥5 天；

VAP 时发生脓毒性休克；

VAP 前出现 ARDS；

VAP 发病前需要进行肾脏替代治疗。

一项前瞻性队列研究发现³³，在使用这些风险因素对耐多药病原体进行治疗时，敏感性很高，但特异性很低，整体表现较差，这可能导致过度的广谱经验性抗菌治疗。在 5 个危险因素中，只有过去 90 天内使用抗生素（阴性预测值为 79%）和肺炎前≥5 天住院（阴性预测值为 80%）与多药耐药有密切关系。

2015 年，一项前瞻性观察性研究³⁴提出，PES 评分可用来评估 PES 致病菌引起肺炎的风险。该分数在一般人群、ICU 人群和高龄 CAP 患者³⁵的验证研究中显示出适度的准确性。

微生物群在肺炎发病机制中的作用

CAP 和心血管疾病

VAP 和气管内插管

CAP

HAP

VAP