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重症肺炎

文献评审 2022-08-07·最新修订 2025-03-11

王慧娟审核专家
呼吸科北京朝阳医院
张加艳审核专家
重症医学科天津医科大学总医院

基础知识

定义

重症肺炎（Severe pneumonia，SP）是由肺组织（细支气管、肺泡、间质）炎症发展到一定疾病阶段，恶化加重形成，引起器官功能障碍甚至危及生命。可表现为社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）、医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）、呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）。

CAP

CAP 是指在医院外罹患的感染性肺炎，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，其重症者称为重症社区获得性肺炎（severe community-acquired pneumonia，SCAP）。关于 CAP 更多相关内容参见「社区获得性肺炎」

HAP

HAP 是指患者入院时不存在，也不处于感染潜伏期内，而于入院 48 h 后在医院发生的肺炎，其重症者称为重症医院获得性肺炎（severe hospital-acquired pneumonia，SHAP）。SCAP 和 SHAP 在致病菌谱、潜在耐药菌和多重耐药菌感染风险、抗菌药物选择等方面存在明显差异。

VAP

VAP 是 HAP 其中的一个亚组，定义为机械通气至少 48 小时患者中出现的肺炎。

关于 HAP、VAP 更多相关内容参见「医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎」

病因

CAP、HAP、健康护理（医疗）相关性肺炎（health care-associated pneumonia，HCAP）和 VAP 均可引起重症肺炎^1-5。

SCAP⁶：如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、G-杆菌。对于免疫缺陷患者及特殊流行病学史/旅行史的患者需注意病毒、真菌及特殊致病菌感染。2015 年国内 CAP 指南指出，需要收住 ICU 的 SCAP 患者中，肺炎链球菌仍是最常见的病原体⁷。

HCAP、HAP、迟发型 VAP^8-9：多为多重耐药菌株，如铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌属（肺炎克雷伯、大肠杆菌）及金黄色葡萄球菌。

青壮年、无基础疾病患者：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、军团菌。

老年人（年龄>65 岁）或有基础疾病患者：肺炎链球菌、军团菌、肠杆菌科菌（肺炎克雷伯菌）、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒、RSV 病毒。

有结构性肺病患者：铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、军团菌、肠杆菌科菌（肺炎克雷伯菌）、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒、RSV 病毒。

肺炎的病因学变化

重症 CAP 的病原体

在重症 CAP 中，肺炎球菌仍然是最常见的细菌病原体^10-12。病毒、社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和特定革兰氏阴性菌出现率增加。

在过去十年中，分子诊断技术的使用有所增加，这有助于在一个呼吸道样本中检测出多种病毒。因此，重症 CAP 中呼吸道病毒的报道越来越多^13-14。此外，关注肺炎住院高龄患者也很重要，因为这一人群更容易受到严重的病毒感染^15-17。

美国一项纳入 2259 名有肺炎影像学证据和可用于病原学诊断的样本的成年人的多中心研究¹³发现，23% 的病例中检测到病毒，其中以鼻病毒和流感病毒最常见。细菌性病原体检出率为 11%，病毒性病原体与细菌性病原体共检出率为 3%。在其中的 482 例重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）患者中，最常见的微生物为呼吸道病毒（22%），其次为细菌性病原体（19%），细菌-病毒合并感染（4%）。

一项前瞻性、多中心的观察性研究¹⁸纳入了 2649 例非免疫功能低下的成年 CAP 患者，在 1177 名有明确病原学诊断的患者中，有 915 例检测出病毒，581 例患者检出流感病毒，240 例患者检出非流感病毒。

一项研究发现，呼吸道病毒是 11% 的 CAP 和急性呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）机械通气患者的病原体¹⁹。

一项前瞻性观察研究²⁰调查了 2014-15 流感季意大利 16 家重症监护室病房住院期间呼吸道病毒的发病率。结果显示，甲型流感病毒的检出率最高（83%），其次是鼻病毒（12%）、呼吸道合胞病毒（RSV）和乙型流感病毒（各 3%）。

一项前瞻性队列研究比较了 CAP 和流感住院患者中，合并细菌感染与未合并细菌感染的患者的结局，发现病毒和细菌合并感染²¹的患者比纯病毒性或纯细菌性 CAP 患者更多出现 ARDS。

与细菌性肺炎患者相比，合并感染的患者更多入住 ICU（病毒和细菌合并感染中 32%；病毒性 CAP 中 32%；细菌性 CAP 中 13%；P＜0.001），但各组间 30 天的死亡率没有差异。

社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Community acquired-Methicillin resistant Staphylococcus aureus，CA-MRSA）感染在全球都有发生，并与严重的结局相关。重症坏死性 CA-MRSA 肺炎被认为是由杀白细胞毒素（Panton-Valentine Leukocidin，PVL）引起的²²。PVL 是一种引起白细胞破坏和组织坏死的毒素。

定植细菌可以与病毒感染协同作用，增加不良结局^23-24。

诸如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等细菌不断地在上呼吸道定植，这些细菌中至少有一种在大约 20-50% 的健康个体中定植。

即使同时检测出也无法确定是否代表的是真正的合并感染（两种或两种以上的病原体在同一病程同时感染患者），还是序贯感染（例如，前驱病毒感染仍有病毒释放并继发细菌感染）。但这些机制可以解释流感病毒和细菌合并感染病例发病率和死亡率的增加^25-26。

前驱流感病毒感染会损害上皮细胞，从而导致气道屏障功能受损和表面受体暴露，并有利于细菌黏附。一项实验研究发现²⁷，前驱流感感染增加了肺炎球菌在小鼠鼻咽的定植，并促进了细菌进入肺部的传播。该研究观察到，流感加速细菌在体内复制，并且唾液酸作为宿主产生的代谢产物刺激肺炎球菌增殖。

最近关于流感病毒和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌合并感染期间先天和适应性免疫系统反应的研究结果表明，这两种微生物的存在导致细胞因子和趋化因子的产生失调²⁵。这种失调的产生发生在模式识别受体识别病原体并触发免疫细胞招募和激活的动态变化之后，过度激活的信号通路引起大量免疫细胞的招募和过度的炎症过程，导致严重的肺损伤。由于这种损伤，病原体可以更深入地渗透到组织中，病毒和细菌病原体可以不受控制地复制²⁵。此外，由于病原体抑制免疫细胞或信号级联导致病原体清除率较低，免疫反应也会受到抑制。

铜绿假单胞菌、产广谱 β-内酰胺酶肠杆菌科细菌和 MRSA（Pseudomonas aeruginosa、Enterobacter section of the esbl、MRSA，合称为 PES 菌群）是导致 CAP 的另一重要微生物群。

VAP-MRSA 与耐药革兰氏阴性病原体

最常见的耐多药革兰氏阴性病原体是铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产生广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科。此外，MRSA 是最常见耐多药革兰氏阳性病原体。这些病原体组与不良的临床结局有关，尤其是因为初始抗菌治疗不适当或延迟^28-30。

目前来自 ATS/IDSA 和欧洲呼吸学会、欧洲重症医学学会、欧洲临床微生物学和传染病学会和拉丁美洲胸腔协会的指南³¹强调了根据患者对耐多药病原体的风险分层以及当地微生物学和抗生素耐药性数据进行及时和充分的经验性治疗的重要性（表 1）。

美国指南³²确定了与耐多药病原体相关的 5 个风险因素：

既往 90 天内接受过静脉注射抗生素治疗；

VAP 发生前住院≥5 天；

VAP 时发生脓毒性休克；

VAP 前出现 ARDS；

VAP 发病前需要进行肾脏替代治疗。

一项前瞻性队列研究发现³³，在使用这些风险因素对耐多药病原体进行治疗时，敏感性很高，但特异性很低，整体表现较差，这可能导致过度的广谱经验性抗菌治疗。在 5 个危险因素中，只有过去 90 天内使用抗生素（阴性预测值为 79%）和肺炎前≥5 天住院（阴性预测值为 80%）与多药耐药有密切关系。

表 1 HAP/VAP 中出现多耐药致病菌的危险因素

欧洲指南（2017）	美国指南（2016）
既往抗生素治疗	既往抗生素治疗
住院≥5 天	住院≥5 天
脓毒症休克	脓毒症休克
多重耐药菌感染率高（>25%）的医院	VAP 之前有 ARDS
MDR 病原体先前定植	VAP 之前有急性肾脏替代治疗
死亡风险>15%

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2015 年，一项前瞻性观察性研究³⁴提出，PES 评分可用来评估 PES 致病菌引起肺炎的风险。该分数在一般人群、ICU 人群和高龄 CAP 患者³⁵的验证研究中显示出适度的准确性。

发病机制

微生物群在肺炎发病机制中的作用

健康的肺中有多种细菌存在，而并不像以前认为的那样是无菌的，它们组成了“肺微生物群”³⁶。普雷沃菌属（Prevotella）、韦氏菌属（Veillonella）、链球菌属（Streptococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）和嗜血杆菌属（Hemophilus）是该菌群中报道最多的细菌病原体。该菌群是一个动态的群落，菌群之间保持恒定的平衡，并与肺部免疫相互作用。在健康状态下，微生物组由多种微生物组成，并以相对较低的微生物负荷存在。

急性感染和慢性肺部疾病，如肺炎、非囊性纤维化支气管扩张症³⁷、慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）³⁸、或哮喘³⁹，会扰乱健康肺部微生物群的平衡。这种生态失调导致微生物群落的变化，往往使多样性减少和微生物负荷增加⁴⁰。对导致肺炎球菌等细菌致病的生态失调的危险因素的了解仍十分有限⁴¹。

在一项对插管危重患者肺微生物群的纵向分析中，肺微生物群的生物量随时间增加而增加⁴²。群落多样性也发生了渐进式变化，健康肺中的细菌类群被多样性较低的生物体群所取代，包括肺炎患者中的葡萄球菌属和不动杆菌属⁴³。此外，肺微生物群与肺免疫之间存在一定的关系^44-45，表明肺部微生物群与口腔类群的富集与肺部炎症相关（肺泡中炎性细胞因子浓度增加，肺泡淋巴细胞增加）。

最近，有人提出⁴⁴HAP 不仅是一种由外源性微生物感染肺部引起的急性疾病，而且也是肺微生物群与黏膜免疫失调的结果。

细菌在个体中定植还可以与病毒感染协同作用，增加不良结局^23-24。在流感感染中，肺炎链球菌定植与 ICU 住院率和死亡风险增加有关。金黄色葡萄球菌定植与成人死亡风险增加有关，而 MRSA 合并感染与严重疾病和死亡率有关^46-47。

CAP 和心血管疾病

肺炎导致心功能不全的发病机制有多因素，涉及宿主因素、病原体和药物^48-50。

住院的 CAP 患者中有很大一部分是伴有合并症（慢性肺病、慢性心血管疾病、糖尿病）的老年人，这些患者可能有慢性内皮功能障碍^10,15,51。在肺炎急性期，肺部会发生炎症，但全身性炎症反应也会发生，增加促炎细胞因子的释放，从而直接或间接损伤心肌⁵²。

肺炎链球菌（肺炎球菌）是 CAP 中最常见的细菌病原体，临床和动物数据表明该病菌可直接侵入心肌并引起心脏损伤⁵³。肺炎球菌溶血素是肺炎球菌最重要的毒力因子，也能引起心肌细胞坏死性凋亡⁵⁴（一种增强炎症的程序性细胞死亡模式），这可能导致心脏损伤⁵⁵。同样，肺炎球菌菌血症是心脏事件的一个危险因素⁵⁶，发生风险在肺炎发作后可持续 10 年^52-56。

呼吸道病毒在心肌内的复制可能导致一系列的炎症过程，导致纤维化，从而导致心脏坏死。它还可能导致脂质代谢的改变，从而加速动脉粥样硬化的进程，并可能成为心脏损伤的机制^57-58。目前已有几种机制来解释病毒感染后的心脏效应；然而，我们尚未完全了解具体的机制，也尚不知道理想的预防方法。

研究分析：

Shenoy 等人⁵⁹在一项肺炎球菌的实验研究中报道：心脏损伤取决于临床分离株引起高度菌血症的能力，病理损害可能取决于肺炎球菌菌株。使用新的分子检测鉴定的呼吸道病毒经常被报道为 CAP 的病因，它们也能导致心脏损伤。

一个自身对照病例系列研究报告，心肌梗死风险在实验室确认感染流感病毒后的一周内增加；与感染前或感染后一年的风险相比，（在感染流感病毒后的一周内）这一风险高出 6 倍。重要的是，在 65 岁以上的成年人中观察到流感感染后急性心肌梗死的发生率升高⁶⁰。

一项针对英国医院住院患者的时间序列分析发现，在老年人（特别是超过 65 岁）中，每周新发急性心肌梗死和缺血性卒中住院率与呼吸道病毒（包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和腺病毒）⁶¹实验室检测结果阳性之间，存在着微小但非常显著的相关性。

VAP 和气管内插管

气管插管可使病原体直接进入下呼吸道，干扰正常的肺防御机制，气管插管（Endotracheal Tube Intubation Techniques，ETT）成为病原微生物的积蓄处⁶²。

在通气病人中，约 95% 的气管内插管可检测到生物膜，发生在气管插管后数小时内⁶³。管上生物膜的形成有两个重要的含义：

引起腔内狭窄，可能妨碍脱离呼吸机；

细菌病原体在细胞外聚合物或基质中嵌入生长并得到保护，使它们对抗菌素更具耐药性⁶⁴，并且它们是难以消除的支气管内感染^65-66的病灶。

形成生物被膜最常见的病原体是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，其定植可能是发展为 VAP 的第一步^67-68。一项观察性研究报道⁶⁹，在气管插管 24 小时后，硅涂层聚氯乙烯（polyvinylchloride，PVC）和贵金属涂层 PVC 气管内插管中的生物膜形成少于未涂层 PVC 气管内插管中的生物膜形成。

流行病学

CAP

在 ICU 每年每 10 万成人患者中有 145 例发生 CAP⁷⁰。大约 40% 的 CAP 患者需要住院治疗，其中 9%~23% 需要住重症监护病房（intensive care unit，ICU）⁷⁰。

来自欧洲的系统综述和 meta 分析的数据显示，在 CAP 病例，呼吸道病毒的流行率介于 20% 至 25% 之间^71-72。这些百分比与美国¹³和亚洲¹⁸的研究报告相似。

CA-MRSA 感染估计发病率约为每 10 万居民 0.51~0.64 例⁷³。

HAP

据估计，全球每年每 1000 例住院病例中有 5 至 10 例 HAP，是第二常见的医院获得性感染³¹。

VAP

美国 VAP 的平均发生率为 4 例/1000 天机械通气^32,74，是欧洲报告的发生率的一半：9.5 例/1000 天⁷⁵。近年来，VAP 在美国和欧洲的发病率逐渐下降，这可能与预防性集束措施的实施有关^76-77。

VAP 仍然是 ICU 中常见的医院感染，并且有很高的发病率。在过去的十年中，来自美国和欧洲的研究报告称，VAP 中耐多药病原体患病率率有所增加^78-80。

VAP 可在 10~25% 的机械通气患者中出现，并且在机械通气的前 5~7 天风险最高^31-32,81。

诊断

诊断要点：1、临床表现：① 急性下呼吸道感染症状（咳嗽、脓痰、发热等）伴呼吸困难需机械通气，或感染性休克（液体复苏后仍需血管活性药物）；② 老年人可无发热（30%），免疫抑制患者（如使用激素、抗生素）症状不典型；③ CA-MRSA 可表现为坏死性肺炎（伴脓肿 / 空腔）、脓胸。2、辅助检查：① 实验室检查：生物标志物（PCT>0.5 μg/L 提示细菌感染，>2 μg/L 预警脓毒症；

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参考文献

文献评审日期：2022-08-07

1. Restrepo MI，Mortensen EM，Velez JA，et al．A comparative study of community—acquired pneumonia patients admitted to the ward and the ICU[J]. Chest，2008，133(3)：610-617． DOI: 10.1378/chest.07-1456

2. Muscedere JG，Day A，Heyland DK．Mortality，attributable mottality．and clinical events as end points for clinical trials of ventilator—associated pneumonia and hospital—acquired pneumonia [J]．ClinInfect Dis，2010，51(Suppl 1)：S120—125．

3. Mortensen EM，Restrepo M，Anzueto A，et al．Effects of guideline—concordant antimicmbial therapy on mortality among patients with community—acquired pneumonia[J]．Am J Med，2004，117(10)：726—731. DOI: 10.1016/j.amjmed.2004.06.028

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感谢以下医疗从业者参与贡献

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苍林、徐斌斌