下载 App

首页临床决策

临床决策详情

侵袭性肺曲霉菌病

文献评审 2023-08-08·最新修订 2024-08-12

许霞审核专家
呼吸科山东大学齐鲁医院
查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院

概述

肺曲霉病的分类

侵袭性肺曲霉病

高危因素

多发生于免疫功能低下患者。经典的免疫功能低下，如血液系统恶性肿瘤及异基因骨髓干细胞移植患者的持续性粒细胞缺乏，是侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的高危因素。非粒细胞缺乏患者，如长期应用糖皮质激素治疗、慢阻肺、营养不良、实体器官移植等也是IPA的易发人群。

分类

IPA可分为血管侵袭性曲霉病（angio–invasive aspergillosis，AGIA）和气道侵袭性曲霉病，后者根据累及的部位又可分为气管支气管炎、支气管肺炎和细支气管炎。

AGIA

多见于经典免疫功能低下患者，也可见于其他具有危险因素的患者。

“晕征”是AGIA的早期影像学表现，在CT上表现为单个或多个结节或肿块，边缘模糊，有些聚集成簇，其病理基础是出血性肺梗死，中央的结节或肿块为坏死的肺组织，磨玻璃晕环提示肺泡出血。

空气新月征（air crescent）多发生于粒细胞缺乏患者AGIA中性粒细胞恢复时，一般在初发浸润的第6～26天（平均15 d）后出现，提示预后较好及免疫功能恢复。在X线胸片和CT检查均可见到环形肺浸润伴有中心坏死和周围新月状或环形空洞，肺组织坏死形成空洞，组织收缩并形成空气新月征。

AGIA的另一个特征性表现是反晕征，即中央磨玻璃影环以实变。

非粒细胞缺乏患者也可发生AGIA，但晕征和空气半月征相对少见，而以多发性结节和空洞更常见，有时呈斑片渗出、实变等改变，缺乏特异性。

气道侵袭性肺曲霉病主要发生于免疫功能严重抑制的患者，部分见于免疫功能正常者。

曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少出现血管浸润和凝固性坏死。累及部位不同，临床表现也不同。

气管支气管炎型患者表现为发热和呼吸困难。胸部CT无异常，偶见管壁增厚或阻塞性肺炎和肺不张；气管镜下可见管腔内块物，表面不光滑，可见坏死或分泌物，管腔不同程度阻塞。

细支气管炎型高分辨率CT可见呈斑片状分布的小叶中央小结节和树芽征，病灶内常见坏死和空洞，支气管镜下管腔内充满炎症物质。

支气管肺炎型表现为支气管周围实变区，偶见大叶分布的实变。

根据气管镜下表现可分为浅表型、全层累及型、阻塞性和混合型；也有曲霉气管支气管炎、溃疡性曲霉气管支气管炎、假膜性曲霉气管支气管炎等分类方法。

慢性坏死性肺曲霉病

又称亚急性侵袭性肺曲霉病、半侵袭性肺曲霉病。

易患因素包括慢性消耗性疾病、高龄、饮酒、营养不良、糖尿病、长期糖皮质激素治疗、放疗及肺部基础病（囊性纤维化、慢阻肺、非活动性肺结核、尘肺及结节病等）。

与IPA比较，慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）进展缓慢，为肺组织的局部侵袭，很少播散到其他器官；病理检查少见血管侵犯、慢性炎症、组织坏死或破坏，可见类似非活动性结核的肉芽肿性炎症改变。症状常隐匿，包括慢性咳嗽、咳痰、发热及非特异性症状，约15%的患者可有咯血，表现为反复轻度咯血；半乳甘露聚糖（GM）试验阳性相对少见；CT表现为单侧或双侧圆形的肺段实变，伴或不伴空洞及相邻的胸膜增厚，可为多发结节密度增高影，也可发展为空腔内曲霉球，伴空腔周围肺组织损害，进展慢（数月或数年）。

慢性肺曲霉病

慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）可分为曲霉结节、单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病，这几种类型互相有交叉，并可向CNPA演变。诊断依赖病程、影像学检查及曲霉特异性免疫球蛋白 G 等真菌病原学依据。

肺曲霉球的易患因素为肺部空洞、空腔、囊性基础病变，如慢性空洞型肺结核、支气管扩张症、囊性肺纤维化及手术残腔等。患者通常无症状，咯血是其严重并发症，CT检查可见新月征，但空腔内球体可随体位变化，又称 Monod 征。

过敏性肺曲霉病

包括变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）或称过敏性肺炎（hypersensitive pneumonitis，HP）等类型。按照是否存在中央型支气管扩张，ABPA可分为支气管扩张型和血清阳性型，前者CT检查可见指套征，为扩张的大支气管黏液嵌塞导致管样或分支状阴影，嵌塞的黏液排出后形成中央型支气管扩张。如果黏液嵌塞在细支气管则可表现为树芽征。

重叠综合征

不同类型肺曲霉病合并存在，在免疫状态变化时又可从某种类型发展为另一类型。肺曲霉感染指IPA和CNPA，但共生型曲霉病和过敏性曲霉病也应引起重视，因为在特定条件下可以向IPA或CNPA转化，或需要抗曲霉治疗控制过敏引起的相应症状。常见情况如下。

ABPA合并曲霉球

ABPA先于曲霉球：早期扩张的囊腔内曲霉定植，继而形成曲霉球，后期多为纤维空洞且疗效不佳，糖皮质激素过度治疗使病变激活，加速了空洞的改变和曲霉球的发展；

曲霉球先于ABPA：曲霉在空洞内过度生长触发致敏宿主的过敏反应。

曲霉球和CNPA的互相演变：CNPA患者曲霉破坏肺组织形成空洞，曲霉球形成，抑或曲霉球侵犯空洞壁，导致局部肺组织破坏，发生CNPA，表现为慢性空洞性肺曲霉病。

ABPA继发IPA/CNPA：即ABPA在应用糖皮质激素过程中出现侵袭性感染。

基础知识

定义

侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌菌丝生长侵入肺实质而引起的一类威胁生命的感染性疾病，病理下表现为无显著组织反应的实质坏死，内含大量曲霉菌丝。主要在中性粒细胞减少或免疫缺陷的患者中发病，但已越来越普遍地被认为是非中性粒细胞缺乏患者的一种新发感染病。其最常见的感染患者为恶性血液病以及实体器官和造血干细胞移植的患者¹｡

病原学

IPA 最常见的病原体为烟曲霉菌（A.fumigatus），为环境中常见的霉菌，由于其孢子较小，较易侵犯肺实质，亦会累及胸膜、气管以及细支气管；37℃ 体温也为其生长提供了良好的条件²｡

危险因素

宿主因素

IPA 主要发生在具有特定危险因素的患者中。

中性粒细胞缺乏 10 天以上、血液系统肿瘤、造血干细胞移植、长期大量使用皮质类固醇激素、接受 B 细胞或 T 细胞免疫抑制剂治疗、慢性肉芽肿病、STAT3 缺乏、急性移植物抗宿主病等均为 IPA 的易患因素^3-4。

体外研究显示中性粒细胞具有杀死曲霉菌的作用，中性粒细胞减少的患者肺部具有较高的侵袭性曲霉病风险，除此之外，慢性阻塞性肺病（COPD）、肝硬化、实体器官肿瘤、获得性免疫缺陷、实体器官移植术后、糖尿病、慢性肾脏病等系统性疾病也被证实为曲霉菌感染的危险因素，其危险程度虽不及上述严重，但更为广泛和常见，涉及的人群也更多。

其他危险因素还包括住院次数增多、严重烧伤、长期滞留监护室、营养不良、心脏手术后、严重的流感感染等^4-5。

有报道发现支气管扩张、陈旧性肺结核等引起肺部结构改变的慢性肺部疾病与 IPA 的发病呈正相关⁶。

艾滋病病毒（human immunodeficiencyvirus，HIV）感染患者感染曲霉病的风险较低，由于其免疫缺陷表现在 CD4 细胞，其基本不参与曲霉菌的发病过程，但是也有艾滋病患者发生侵袭性曲霉病的报道｡

最近的数据显示，新冠病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）可能与合并中度或重度呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）的危重症患者发生 IPA 相关⁷。

也有免疫功能正常宿主感染 IPA 的病例报道⁸，提示曲霉菌大量暴露也可能有更高的 IPA 发病风险。

缺乏甘露糖结合凝集素的人群，或者该凝集素突变的人群可能有更高的 IPA 的发病风险⁹。

环境因素

包括气候变化、空气中的霉菌浓度、地理区域、改建或施工作业、环境中的空气质量，都可能使患者易于罹患 IPA¹⁰。

流行病学

全球范围内报道的关于 IPA 的数据显示，实体器官移植（solid organ transplant，SOT）受者的 IPA 发病率几乎达 20%，根据移植的器官不同，感染的发生率也各不相同：肾脏（0.7-4%）、肝脏（1-9.2%）、胰腺（约 3%）、心脏（1-14%）。侵袭性感染的发病率一般与患者的特异性因素有关¹¹。总病死率超过 30%，而延迟 1 周诊断的病死率更高达 75%^12-13。

IPA 的治疗对于患者的生存率至关重要^14-15。

IPA 的死亡率很高¹⁶，非中性粒细胞缺乏患者的死亡率高于中性粒细胞减少的患者。

有越来越多的研究报道，在非中性粒细胞缺乏的患者中出现了曲霉菌属感染，包括需要长期接受大剂量类固醇治疗的终末期慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者、肝功能 Child–Pugh C 级的肝硬化患者以及接受免疫抑制治疗（即应用单克隆抗体化疗药物）的患者¹⁷。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①呼吸道表现：典型症状→发热、胸痛、呼吸急促、咳嗽、咯血，非特异中性粒细胞减少患者三联征→发热、胸膜炎性胸痛、咯血；②其他系统表现，血管侵袭可能播散至皮肤、脑、眼、肝、肾，特异性感染如曲霉菌性鼻窦炎、曲霉菌性中枢神经系统感染、皮肤感染。2、辅助检查：①影像学检查：胸部 CT 典型表现如大结节伴磨玻璃晕征（早期）、楔形实变、空气新月征（晚期），血管闭塞征；②病理检查：支气管肺

登录后 PLUS 会员可查看完整内容

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

微信扫一扫

成为会员后

查看完整内容

参考文献

文献评审日期：2023-08-08

1. Erjavec Z, Kluin-Nelemans H, Verweij PE. Trends in invasive fungal infections, with emphasis on invasive aspergillosis [J]. Clin Microbiol Infect, 2009, 15(7): 625-633.

2. Pitt JI. The current role of aspergillus and penicillium in human and animal health [D]. J Med Vet Mycol, 1994, 32(S1) : 17-32.

3. Donnelly JP, Chen SC, Kauffiman CA, et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[]. Clin Infect Dis,2019: ciz1008.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

刘珍（牡丹江市第二人民医院）

概述