高钾血症

定义

由于实验室检测方法的不同，全球范围内高钾血症没有统一的定义，过去的诊断标准为血钾浓度>5.5 mmol/L，近年来国内外指南定义血钾>5.0 mmol/L 为高钾血症^3-5，诊断标准的前移有利于临床医生及时识别和处理高钾血症，尽可能地降低高钾血症所带来的风险。

按严重程度分类

2015 年欧洲复苏委员会（The European Resuscitation Council）认为高钾血症的严重程度可分为轻度（5.5~5.9 mmol/L），中度（6.0~6.4 mmol/L）和重度（≥6.5 mmol/L）。

2018 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology）和《慢性肾脏病高钾血症风险评估及管理专家建议（2020 版）》建议将高钾血症分为以下 3 级：轻度：5.0~5.5 mmol/L；中度：>5.5~6.0 mmol/L；重度：>6.0 mmol/L^4-6。

2020 KIDGO 指南建议：轻度：血钾>5.0～5.9 mmol/L，心电图无高钾血症特征性改变；中度：血钾轻度升高合并心电图特征性改变，或血钾 6.0～6.4 mmol/L，心电图无特征性改变；重度：血钾中度升高合并心电图特征性改变，或血钾≥6.5 mmol/L⁷。

按急慢性分类

高钾血症也可分为急性和慢性高钾血症。

急性高钾血症是指患者的血钾在短期内快速升高，超过 5.0 mmol/L。

慢性高钾血症定义为在 1 年内多次测量血钾>5.0 mmol/L⁸。慢性高钾血症患者往往存在导致血钾升高的疾病基础，如慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）、长期服用肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASi）类药物等。

近年国外指南多将血钾高于 5.0 mmol/L 定义为高钾血症，但目前国内血钾正常值范围 3.5-5.0 mmol/L 也很常见³，国内儿童高钾血症定义为血清钾超过 5.5 mmol/L，6～7 mmol/L 为中度高钾血症，>7 mmol/L 为严重高钾血症⁹。

高钾血症危象是指伴有心电图改变（通常不包括单纯 T 波改变）、肌肉无力或血钾>7 mmol/L 的高钾血症。由于血钾可持续快速升高，当细胞内钾持续释放（肿瘤溶解综合征、严重挤压伤所致横纹肌溶解）、血钾在 6～7 mmol/L 时，也应被视为高钾血症危象。

所食用富含 K⁺的食物、输注含钾药物或库存血是 K⁺的重要摄入途径。比如摄入富含 K⁺的蔬菜水果（香蕉、土豆、牛油果）；具有很高含钾量的营养品及重要添加成分（如诺丽果汁、苜蓿、蒲公英等）；食物添加剂和中成药；静脉输入含钾液（某些含钾抗生素（青霉素、氨苄西林）、氯化钾等）；快速大量输血，尤其是输入库存血、放射照射血、部分溶血的血液以及输入浓缩红细胞。但仅仅因为钾的过量摄入引起高钾血症是非常罕见的，几乎总是出现在肾脏排钾受损的，排钾能力下降，容易出现高钾血症。

肾泌钾功能受损比细胞内钾外排更易引起持续高血钾及高钾危象。常见肾脏泌钾受损的原因有远端肾小管钠输送减少、盐皮质激素缺乏⁹、远端肾单位 K⁺分泌功能障碍、使用保钾利尿剂或非甾体类抗炎药等¹⁵。

远端肾单位钠供应减少

在急性肾损伤中，当出现少尿时，GFR 的迅速下降和功能性肾单位的减少导致流向远端小管和集合管的钠和水减少，钠钾交换减少，远端钾分泌减少。而非少尿型患者的肾损伤往往不那么严重，通常会向远端输送足够的钠和水来预防高钾血症。在 CKD 中，肾单位退化和集合管减少也会导致远端钾分泌的全面下降。

远端肾单位 K⁺分泌功能障碍

导致远端肾小管和集合管受累的疾病可直接抑制肾素的产生和释放（进而醛固酮合成和分泌减少）、肾小管和皮质集合管排钾功能受损，引起高钾血症。这些疾病通常与 GFR 不成比例，常见于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、镰状细胞病、梗阻性肾病、肾移植和淀粉样变。任何导致肾小管间质纤维化或肾小管萎缩的也会导致肾小管钾分泌紊乱。这些疾病通常是肾素释放障碍与肾小管分泌缺陷并存，是低肾素性低醛固酮血症常见的原因¹⁶。

遗传因素

ENaC、MR 基因、赖氨酸缺失蛋白激酶-1 和 4（WNK1 和 WNK4）等基因突变可致远端肾小管和皮质集合管上皮细胞对醛固酮不敏感，导致钾分泌减少¹⁷。

ENaC

ENaC 亚基突变引起 ENaC 活性降低甚至消失，导致 Na⁺重吸收障碍，出现低钠血症和水重吸收障碍¹⁰；低钠血症和细胞外液容量减少刺激肾素醛固酮分泌；在肾脏远曲小管和集合管，Na⁺重吸收减少致 K⁺和 H⁺分泌减少，导致血浆中 K⁺、H⁺增多而出现高钾血症和代谢性酸中毒。

MR 基因

MR 基因突变致 MR 与醛固酮结合减少，ENaC 生成减少或功能降低，Na⁺-K⁺-ATP 酶生成减少，钠泵活性降低，导致 Na⁺重吸收障碍，泌 H⁺、泌 K⁺障碍¹⁸。以上基因突变导致假性醛固酮减少症（pseudohypoaldosteronism，PHA）Ⅰ 型。

WNK1 和 WNK4

ROMK 通道受丝氨酸/苏氨酸激酶，特别是 WNK1 和 WNK4 的影响而调节钾的排泄¹⁷。WNK1 和 WNK4 在肾脏主要表达于远曲小管和集合管，可调节多种转运体蛋白的活性。WNK1 和 WNK4 等功能缺陷对 Na⁺-Cl^-共转运子（thiazide-sensitive Na⁺-Cl⁻ cotransporter，TSC）的抑制作用减弱，表现为过度重吸收氯化钠，血管内容量增加抑制血浆肾素活性和醛固酮水平；同时 WNK1 和 WNK4 功能缺陷对 ROMK 的抑制作用增强，表现为 K⁺分泌减少出现高钾血症，见于 Ⅱ 型 PHA¹⁷。

药物因素

药物使用也会因影响肾脏调节钾平衡的不同环节而导致血钾升高^1,12，但是单纯药物因素很难致急性高钾血症危象，常伴其他原因。

解热镇痛药、β 受体阻滞剂、环孢素、他克莫司等可阻断肾素的分泌和释放，降低醛固酮的合成和分泌。

非甾体抗炎药可通过抑制肾素释放和减少钠向远端肾单位的输送而引起高钾血症。

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制肾素的释放和直接的肾小管损害来损害钾的分泌。

阿米洛利、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、喷他脒等抑制位于主细胞顶膜上的 ENaC 介导的钠重吸收，减少钠的重吸收，从而消除了钾分泌的动力。

螺内酯、依普利酮、屈螺酮在皮质激素受体水平上与醛固酮竞争，通过抑制 ENaC 活性、Na⁺-K⁺-ATP 酶活性等，可导致高钾血症。

直接肾素抑制剂阿利吉伦通过阻断肾素酶活性降低血管紧张素 Ⅱ 水平，降低血管紧张素 Ⅰ 和血管紧张素 Ⅱ 的循环水平。

血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）阻断血管紧张素 Ⅱ 的形成，而血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂则阻止血管紧张素 Ⅱ 与其肾上腺受体结合，减少醛固酮分泌。

使用肝素会导致肾上腺合成醛固酮的可逆性缺陷（图 2）。

唑类抗真菌药物如酮康唑等。

盐皮质激素活性降低

盐皮质激素活性水平或活性降低或存在盐皮质激素抵抗或肾小管功能受损使 GFR 轻微受损即发生高钾血症。各种原因抑制 RAAS 均可致盐皮质激素缺乏或活性降低，包括肾上腺功能降低、皮质醇代谢酶缺陷等原发因素，以及使用 RAAS 抑制剂、肝素、非甾体抗炎药等药物因素。

K⁺是细胞内液中含量最高的阳离子，当其从细胞内向细胞外转移也会导致一过性高钾血症的发生。常见的原因包括代谢性酸中毒、组织破坏、药物（异丙酚、β 受体阻滞剂、α 受体激动剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、琥珀酰胆碱、洋地黄类药物、输注高渗盐水及甘露醇、米诺地尔和挥发性麻醉剂等）、植物神经系统功能障碍、剧烈的或长时间的运动、恶性高热、高钾性周期性麻痹等¹⁹。

组织损伤

横纹肌溶解、创伤、大量溶血以及肿瘤溶解等均可使细胞内钾到细胞外，导致血钾升高；另细胞损伤可产生大量代谢产物（如严重挤压伤释放肌红蛋白、肿瘤溶解释放尿酸）堵塞肾小管，造成急性肾功能不全，引起严重高钾血症。

胰岛素缺乏

餐后胰岛素释放除了调节血糖，还能使 K⁺进入细胞内储存，以给肾脏充足时间调控餐后的大量钾摄入，重建体内钾浓度平衡。CKD 并 DM 者，胰岛素分泌减少，Na⁺-K⁺-ATP 酶减少，减少肝脏和肌肉细胞对钾的摄取，血清钾进入细胞内发生障碍。糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）伴血钾升高，系因高渗致细胞内钾向外转移，伴钾进入细胞障碍，此时机体总钾含量降低；肾功能不全的糖尿病高渗或酮症酸中毒患儿，因血钾向细胞外转移后不能排出体外，易发生高钾血症危象⁹。

代谢性酸中毒

酸中毒通过诱导 K⁺从细胞内净转移到细胞外部分与 H⁺交换而增加血浆 K⁺浓度，也导致肾小管上皮细胞钾分泌减少。主要与酸中毒类型有关，阴离子间隙正常的高氯酸中毒者，因氯不易穿过细胞膜，酸中毒时氢钾交换以维持电荷中性，故易致高血钾。而有机酸中毒（乳酸、β 羟基丁酸、甲基丙二酸等）不易致细胞氢钾交换，因大多数有机酸可与氢离子一起穿过细胞膜。乳酸酸中毒伴 K⁺外移系因缺氧致细胞膜损伤。

任何原因导致的肾功能下降均与高钾血症的风险增加有关，随着 CKD 进展，GFR 下降，高钾血症风险逐渐增加²³。高钾血症是 CKD 患者常见的代谢并发症之一，也是 CKD 晚期主要死亡原因之一。CKD 患者一旦出现高钾血症，之后易频繁发作。

在急性肾损伤和慢性肾衰竭时，因 GFR 降低[特别是<15 mL/（min·1.73 m²）]或肾小管排钾功能障碍，或某些先天或继发性肾小管疾病对醛固酮反应低下，肾远曲小管、集合管排钾障碍，导致血钾升高，使得高钾血症成为肾脏疾病容易伴发的电解质紊乱，可导致严重病变，甚至危及生命。

在 CKD 患者中，钾摄入与排泄的失衡是造成高钾血症的根本原因。其主要危险因素包括代谢性酸中毒、未及时透析治疗、透析不充分、使用保钾利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASi）等^24-27。其他因素还包括合并 HF、DM、使用钙调磷酸酶抑制剂、非甾体抗炎药、钾补充剂、经常使用中药煎剂^24,28-33，中国人群的饮食谱中高钾食物也较多³⁴。研究表明，CKD 患者与一种或多种加重因素（如高血糖、胰岛素缺乏、低肾素性醛固酮缺乏症、使用 RAASi）相叠加，可引起高钾血症的反复发作^35-36，而血钾的波动易导致心律失常³⁷，甚至增加心血管死亡的风险^38-39。

HF 的相关合并症

DM 或 CKD 可降低机体排泄 K⁺的能力，容易引起代谢性酸中毒、电解质紊乱。

代谢性酸中毒可通过氢泵（H⁺-K⁺-ATP 酶）的作用，影响 K⁺在细胞内外的分布，从而引起高钾血症的发生，而电解质紊乱如低镁血症可导致钠钾泵（Na⁺-K⁺-ATP 酶）功能减弱，不仅引起高钾血症，还可导致心肌细胞膜电位不稳定、降低房室结内镁对钙的抑制作用，增加心律失常的风险⁴⁰。

常用的心血管疾病药物

改善 HF 预后的药物 RAASi、β 受体阻滞剂和盐皮质受体激素拮抗剂（mineralcorticoid recept antagonist，MRA）均有升高血钾的不良反应，导致 HF 患者预后不良^41-42。在真实世界中，高钾血症却是 RASSi 使用率低和剂量不足的主要原因之一⁴³，这提示高钾血症相关的 RASSi 使用不足所致的 HF 不良预后风险超过其致心律失常作用的风险。

最具有代表性的就是 RAASi，其会抑制 RAAS 从而引起高钾血症。当 RAASi 联合应用时，更增加了发生高钾血症的风险。此外，RAASi 还通过引起肾小球出球动脉扩张降低肾小球滤过率而减少 K⁺的排泄，从而引起高钾血症⁴⁴。

β-受体阻滞剂可以通过抑制肾素的产生和促进 K⁺从细胞内向细胞外转移而导致高钾血症。

地高辛等洋地黄类药物会通过抑制 Na⁺-K⁺泵而引起高钾血症⁴⁵。其他相关药物的应用，如强心药、抗生素、肝素或非类固醇类药物等药物也可引起高钾血症。

新型利尿剂的选择性血管升压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦，细胞外容量快速降低时也可能导致血钾升高，与上述药物联用时发生高钾血症的风险增加。

低钠高钾饮食的摄入

HF 患者饮食指导常推荐富含 K⁺的低钠盐，从而增加了高钾血症的发生风险，尤其合并肾功能不全者更易出现。此外，摄入富含 K⁺的果蔬、食物添加剂等均可导致患者发生高钾血症。

DM 患者易发生高钾血症的主要原因有以下几点：

当 DM 失代偿时会出现急性并发症，如 DKA，此时患者的血容量会减少而引起急性肾损伤，肾功能减退导致肾脏排 K⁺减少，同时酸中毒也会引起 K⁺从细胞内转移到细胞外。DM 患者存在胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，限制了钾向细胞内转移的能力。

DM 的慢性并发症，如糖尿病肾病，当糖尿病肾病引起肾功能不全时就会影响肾脏排泄 K⁺，从而导致高钾血症。许多 DM 患者采用 RAASi 治疗高血压或糖尿病肾病，这可能也加重了钾的排泄障碍。

DM 与低肾素低醛固酮血症有关，醛固酮的减少将导致 K⁺排出障碍⁴⁶。

假性低醛固酮血症

以高钾血症、代谢性酸中毒为主要临床特征，GFR 和肾上腺功能正常。

Ⅰ 型 PHA

Ⅰ 型 PHA 通常于新生儿或婴儿期起病，主要临床表现有体质量减轻、喂养困难、呕吐、腹泻、嗜睡、甚至循环衰竭等，常有低血压，实验室检查提示低钠、高钾、代谢性酸中毒，肾素、醛固酮水平升高，对盐皮质激素治疗无反应，大量补钠有效。为 ENaC 基因或 MR 基因突变所致。

Ⅱ 型 PHA

Gordon 综合征，或 Ⅱ 型 PHA 常于儿童期甚至成年发病，以高钾血症和高血压为特征，主要临床表现有身材矮小，或肌痛、周期性麻痹、牙齿异常，血压升高，实验室检查提示高钾血症、高氯血症，低钠血症可不典型，代谢性酸中毒，肾素、醛固酮水平正常或降低。对氢氯噻嗪治疗有效。见于 WNK1、WNK4 等基因突变。

继发性 PHA

继发性 PHA 通常是由于某些肾脏疾病和药物引起。最常见于尿路感染、泌尿系梗阻性疾病、泌尿系统畸形、间质性肾炎、肾静脉血栓形成或肾髓质坏死等。这些疾病引起的实质肾损害肾小管阻塞被认为是通过直接损害细胞反应机制或间接通过改变各种细胞因子的肾内合成而导致肾小管对醛固酮的抵抗⁴⁷。随着原发病的治愈，一般醛固酮的敏感性可逐渐恢复正常⁴⁸。

高钾性周期性瘫痪

高钾性周期性瘫痪（hyperkalemic periodic paralysis，HYPP）由 SCN4A 基因突变引起，以常染色体显性方式遗传。在发作期间（可通过给钾诱发），患者会感到全身虚弱无力，血清钾升高。此外，HYPP 患者也可出现肌强直，这不是低钾性周期性瘫痪（hypokalemicperiodic paralysis，HOKPP）的典型特征。许多涉及肌强直或肌无力的类似疾病与 HYPP 具有等位基因。