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球孢子菌病

文献评审 2022-10-19·最新修订 2023-03-27

查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院

基础知识

定义

球孢子菌病（Coccidioidomycosis）俗称“溪谷热“，是由双相型真菌粗球孢子菌和波氏球孢子菌引起的侵袭性感染。

病原学

1、球孢子菌是子囊菌界、散囊菌科、爪甲团囊菌目的真菌¹。遗传学分析，该属与子囊菌的亲缘关系最近，后者包括皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌和副球孢子菌。

2、据估计，球孢子菌属已存在 4000 万-5000 万年，大约在 500 万年前分裂为目前的两个菌种（粗球孢子菌和波萨达斯球孢子菌）²。

3、两个菌种的异同点：

（1）这两个菌种的形态相同，其预测蛋白的同源性约为 90%¹。

（2）这两个菌种的地理分布区域不同但有所重叠³，两者的分布并无明确的地理界线，并可能随时间而变化。此外还报告了杂交株，表明两个菌种可以交换遗传物质⁴。

（3）目前认为这两个菌种在临床表现、体外敏感性和对抗真菌治疗的反应方面表型相似。真菌菌种之间的基因型变异是否会导致毒力差异，目前尚处于初步研究阶段，还有待进一步研究。

4、球孢子菌被归类为以菌丝体或小球体形式存在的双相型真菌。

（1）这两种形式的真菌都会发生无性繁殖，但该真菌在生命周期中很可能存在一个尚未被明确发现的有性阶段。

（2）菌丝体

1）在环境（即土壤）和琼脂培养基（在实验室培养被感染的人体材料）中，真菌通过顶端延伸以菌丝体的形式生长。交替的菌丝细胞发生自溶，产生单个、脆弱的桶形细胞，约 3-5 μm，称为关节孢子。

2）在雨季，菌丝体在土壤中迅速生长，并可存活多年⁵。当土壤受到自然或人类活动的干扰时，孢子（即关节孢子）可通过空气传播，吸入后可致病。

（3）小球体

1）一旦进入体内（人或哺乳动物），关节分生孢子转变为由外壁组成的球形细胞，称为小球体。

2）尽管小球体是双相型真菌的主要形式，但在肺空洞和引流窦道中发现了有感染性关节孢子的菌丝体。

3）在每个小球体内，真菌通过细胞核和细胞质的同步分裂繁殖，形成 2-4 μm 以下的子细胞，称为内生孢子。随着小球体成熟，外壁变薄破裂，将 100-300 个内生孢子释放到体内。然后，每个内生孢子可以在大约 4 天内形成另一个小球体，重复其生命周期，导致真菌负荷快速增加⁶。

危险因素

1、糖尿病是重度和复杂性肺部感染（例如，空洞）的危险因素，血糖不受控制的患者也可能存在疾病播散风险⁷。

2、除上述病症外，研究还发现男性和老年人发生播散性疾病的风险增加⁸。值得注意的是，成人的肺外疾病比儿童更常见。

3、此外，很早以前就发现某些种族存在播散性疾病的风险。

（1）Smith 在 20 世纪 40 年代的里程碑式研究发现，美国非裔人群特别易感，随后的研究证实了这一观察结果。

（2）菲律宾裔的风险也更高^8-11。有些数据表明，西语裔发生重症/播散性疾病的风险增加^11-12，支持亚裔和美国印第安人相关风险的数据较少^3,13。

（3）合并症和社会经济因素（医疗资源和职业）可以解释一部分种族差异，但这些不一定都提示遗传易感性⁸。

（4）确切的遗传因素不详，但一项研究正在调查，该研究由美国亚利桑那大学在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）基金赞助下开展，名为“播散性或难治性球孢子菌病的发病机制和遗传学”（NCT02190266）。

4、宿主和环境

近年来病例数增加的原因可能有多方面，包括宿主和环境因素。

（1）宿主因素包括与娱乐/职业活动和进入高度流行区相关风险，包括衰老和基础健康状况复杂。

1）农业活动、考古（恐龙国家公园暴发就是证据）^14-16、消防（尤其是使用手动工具和在粉尘条件下工作）、建设，包括太阳能电场^17-20等，均与感染相关²¹。

2）Smith 在 20 世纪 40 年代的初步研究⁹表明，驻扎在流行地区的军人也面临特殊风险，近期文献证明参加户外军事训练的人员面临持续风险^22-24。

3）职业暴露是感染球孢子菌病的重要风险。对 1940-2015 年期间 47 起球孢子菌病暴发的分析显示，其中 25 起（53%）与职业暴露有关¹⁷。在职业相关暴发中，50% 与建设有关¹⁷。

4）流行地区沙漠环境中的娱乐活动也会增加风险。与感染相关的活动包括模型飞机飞行、户外田径项目、拍摄电影和全地形车辆或卡丁车/赛车^25-27。

5）年老和流行地区患有多种合并症的老年人数量不断增加。此外，进入流行地区的旅客或新定居人群也是高危人群。

6）此外，细胞免疫缺陷患者也面临特殊风险，包括获得性免疫缺陷综合征、移植后受者等基础情况，或使用免疫抑制剂治疗，例如，使用类固醇≥20 mg/天治疗≥2 周、化疗、肿瘤坏死因子-α 阻滞剂或其他免疫抑制剂。这些患者在一般人群中的数量也在增加。

7）肥胖流行增加了患有合并症（包括糖尿病）的人数，这些合并症是发生症状性球孢子菌病的危险因素。

（2）环境因素包括气候变化和自然事件

1）城市土地开发（以前地广人稀）进入主要大都市地区，如亚利桑那州凤凰城，增加了新发感染。虽然城市化建设的铺设街道和建筑覆盖了以前开放的沙漠土壤（降低了暴露于空气中关节孢子的可能），但大量人力涌入这些地区并在附近开放土壤上进行娱乐活动，可能使平衡向感染数量增多的方向倾斜。

2）在流行地区（例如，加利福尼亚的中央山谷）兴建了几所监狱，在监禁人群中有明显爆发，其中少数民族占比过高，同时出现症状性和重症疾病的风险也更大¹⁷。

3）在冬季/春季暴雨后进入干燥夏季，感染发生率会增加。因此，气候变化（夏季非常干燥）可能会改变地理分布和病例数。具体来说，有人认为全球变暖可能导致流行地区向北扩展，扩大真菌的地理分布范围²⁸。

4）自然事件，如地震²⁹、沙尘暴^30-31和火灾^21,32，也与感染有关³³。一些专家预测，由于气候和其他环境变化，到 2050 年，球孢子菌病的发病率可能增加 164%²⁸。

6、混合感染

（1）随着新型冠状病毒（Corona Virus Disease ，COVID）SARS-CoV-2 的出现，已报道了多例球孢子菌/SARS-CoV-2 混合感染。这两种病原体具有多项相同的重症易感因素，包括年老、糖尿病控制不佳、免疫抑制、少数民族和妊娠³⁴。

（2）球孢子菌感染伴肺部后遗症患者，会增加重症 COVID 的风险。同样，重症 COVID 患者有发生真菌感染的风险，尤其是使用免疫抑制剂（例如地塞米松、托珠单抗）治疗时；此外，SARS-CoV-2 可能引起宿主免疫失调伴高水平炎性细胞因子、淋巴细胞减少和 T 细胞耗竭，所有这些均可导致患者易发真菌感染。

（3）虽然 COVID 促进球孢子菌感染或再激活中的确切作用仍不完全明确，但文献报告了混合感染。

1）一篇综述总结了 SARS-CoV-2 感染合并全身性真菌病，报告了加利福尼亚州的 2 例球孢子菌病例，1 例接受氟康唑治疗，另 1 例未接受氟康唑治疗；未报告死亡³⁵。

2）文献报告了另一例在感染 SARS-CoV-2 后播散性球孢子菌病加速进展的病例³⁶。

发病机制

1、吸入后，关节分生孢子沉积在终末细支气管中，随后转化为小球体。只要吸入一次关节孢子即可感染。在小球体内可形成数百个内生孢子，随后被释放，导致疾病负荷呈指数级增加。

2、真菌诱发的 T 细胞免疫应答可将感染局限在肺部，导致无症状或症状轻微的呼吸道疾病³⁷。感染的后遗症包括肺结节或空洞，不过大多数感染可完全消退。

3、疾病的严重程度和传播取决于先天和适应性免疫反应的活力。病程早期阳性且强烈的球孢子菌皮试反应预示预后良好。

（1）真菌诱发的初始免疫应答由中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞参与。

（2）辅助性 T 细胞（T-helper，Th）和 Th17 发起的细胞免疫是将感染控制在肺内、预防播散的关键³⁷，T 细胞缺陷人群存在显著的肺外播散风险就是证据。

（3）抗体不具有保护作用。具有低滴度补体结合（complement fixation，CF）抗体、活性 Th1 和 Th17 发起的强烈迟发性 T 细胞应答及 γ 干扰素产生的患者，通常预后良好，播散风险较低。

流行病学

传染源

孢子菌被归类为以菌丝体或小球体形式存在的双相型真菌。

传播途径

1、绝大多数球孢子菌感染是通过吸入空气中的关节分生孢子发生的。通常是在自然灾害（如地震、沙尘暴和火灾）和人类活动事件（如军事演习、娱乐活动、农业和建筑）后吸入经空气传播的关节分生孢子而感染。

2、文献报告了极少数初始皮肤侵染导致的皮肤感染³⁸，以及经器官移植（由于供体肺、肝和肾感染）感染导致的播散性疾病^39-41。

3、文献报告了极少数新生儿传播，认为主要是由于出生期间吸入感染性阴道分泌物所致⁴²。

流行特征

1、流行地区及其分布变化

（1）球孢子菌见于西半球干燥、干旱地区⁴³，集中在南纬和北纬 40°。目前尚未从西半球以外的土壤中分离出该真菌，因此该病仅限于居住或前往流行区的人，极少有例外。

（2）除美国外，球孢子菌还存在于其他国家，包括靠近美国边界的墨西哥（Sonora、Nayarit、Jalisco 和 Michoaca´n 地区），以及中部地区，包括 Coahuila、Durango 和 San Luis Potosi）、中美洲（危地马拉、洪都拉斯和尼加拉瓜）和南美洲（阿根廷、玻利维亚、巴拉圭、委内瑞拉、哥伦比亚和巴西）。

2、发病率随时间的变化趋势

（1）美国疾病控制和预防中心分析了国家法定传染病监测系统的数据，发现球孢子菌病从 1998 年 5 个州（亚利桑那州、加利福尼亚州、内华达州、新墨西哥州和犹他州）流行区的 5.3 例/10 万人大幅增加至 2011 年的 42.6 例/10 万人⁴⁴。

（2）加利福尼亚州的一项研究显示，从 2000 年到 2018 年，发病率从 2.4 例/10 万人升至 18.8 例/10 万人，增幅为 800%^8,45-47。

（3）20 世纪 40 年代发表的一项研究发现，在流行区，皮试反应性随着在流行地区居住时间的延长而增加，并发现约 80% 的儿童在≥10 年后检测为阳性^10,48。

（4）20 世纪 50 年代在亚利桑那州皮马县（图森）、马里科帕县（凤凰城）和 Pinal 县长期居民中的研究显示，皮试阳性率为 50%。同样，在加利福尼亚州的极高危地区，包括 Kern（Bakersfield）、Tulare 和 Kings 县，阳性率为 50%-70%^49-50。

（5）亚利桑那州南部和加利福尼亚州中部流行区近年的年发病率估计为 1%-3%^51-53。在进行高风险操作的军训人员中进行的研究发现，年发病率为 6%-32% 但病例数量少，限制了估计值的精确度⁵⁴。最后，针对流行地区军训人员为期 6 周的暴发调查显示，高感染率是由于高接种暴露²²。

病理生理学

宿主对球孢子菌病的抵抗力依赖强健的细胞免疫，包括产生足量的 Th1 细胞因子（IL-12 和 IFN-γ），以及 Th1/Th2 应答和 IL-12/IFN-γ 细胞因子轴的调节和功能正常⁵⁵。

1、这些免疫成分发生基因突变（先天性或获得性）的个体，包括 IFN-γ 缺陷、STAT1 功能获得性突变和 IL-12 缺乏者^56-59，有发生复杂疾病的风险。

（1）早年在获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）流行期，CD4 计数低（<250/mm³）的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者发生球孢子菌感染的风险增加，说明了 T 淋巴细胞在遏制真菌中的作用^60-61。

（2）近期数据同样表明，低 CD4 计数、高 HIV RNA 水平和确诊 AIDS 与病情更重相关⁶²。

（3）随着抗逆转录病毒治疗的普及，HIV 感染者中球孢子菌的发病率和严重程度有所下降^63-64。

2、其他因细胞免疫缺陷而存在球孢子菌感染风险的人群包括移植受者和接受免疫抑制剂的患者。

（1）例如大剂量皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）药物、化疗或其他用于风湿病或炎症性肠病的免疫调节剂。

（2）晚期妊娠或产后早期的风险也增加，但尚不清楚这是否为妊娠相关细胞免疫抑制和/或激素变化所致^65-66。

（3）这些人群的感染可能是原发性感染或再激活，后者多见于移植后第一年出现的感染。

3、体液免疫的作用较小，因为免疫球蛋白缺乏的患者似乎没有特殊风险。

诊断

临床表现大多数球孢子菌感染无症状（60%）；但约 1/3 会发生肺病，这是高流行地区社区获得性肺炎的主要原因。少数感染（0.5%–2%）会播散到肺外（例如皮肤、骨/关节和中枢神经系统），最常见于细胞免疫缺陷者（例如移植受者、HIV 和妊娠）和非白种人（尤其是美国非裔和菲律宾裔）。1、肺部表现（1）从暴露到出现呼吸道症状的潜伏期通常为 1-3 周。（2）球孢子菌性肺炎的症状包括咳嗽、胸痛、呼吸困难和

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参考文献

文献评审日期：2022-10-19

1. Sharpton TJ, Rounsley SD, Gardner MJ, et al. Comparative genomic analyses of the human fungal pathogens Coccidioides and their relatives. Genome Res. 2009;19:1722–1731.

2. Nguyen C, Barker BM, Hoover S, et al. Recent advances in our understanding of the environmental, epidemiological, immunological, and clinical dimensions of coccidioidomycosis. Clin Microbiol Rev. 2013;26:505–525.

3. Hamm PS, Hutchison MI, Leonard P, Melman S, Natvig DO. First analysis of human Coccidioides isolates from New Mexico and the southwest Four Corners region: Implications for the distributions of C. posadasii and C. immitis and human groups at risk. J Fungi (Basel). 2019;5:74.

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