咽-结膜热

眼表感染 AdV 与分泌白细胞介素 8（interleukin 8，IL8）的眼表上皮细胞激活有关，IL8 可与趋化因子受体 CXCR1 和 CXCR2 结合。随后，下游分子磷酸化，最终导致 CAR 和 α_vβ₃ 整合素从极化上皮细胞的基底外侧表面转运到顶端表面，从而使 AdV 纤突结与 CAR 在上皮细胞的顶端表面相互作用^9,26,46。由于 CD46 位于紧密连接的上方，因此其被视为合适的介导腺病毒侵入的受体⁴⁵。

五邻体蛋白上的每一个精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic acid，RGD）环都是整合素的结合位点⁴⁵。RGD 环的空间排列可促进 AdV 内化至宿主细胞所涉及的信号传递；然而，它并没有为中和抗体提供有效的结合位点⁸。许多上皮细胞能够表达玻连蛋白结合整合素（α_vβ₃ 和 α_vβ₅），从而促进 AdV 的内化，这取决于五邻体基底部蛋白的 RGD 序列^15,26,47-49。除 HAdV-F40、HAdV-F41 和 HAdV-D60 外，大多数 HAdV 的五邻体基底部中都含有 RGD 肽^26,50。

腺病毒吸附（attachment）之后，同源五聚体五邻体基底部与玻连蛋白结合整合素相互作用，继而介导 AdV 内化到内体^8,15,45。五邻体基底部与整合素相互作用，激活细胞内信号级联放大，最终使 AdV 内化至披网格蛋白小泡（clathrin-coated vesicles）中^{8,45,48,51-53}。

腺病毒核衣壳内化进入内体后，需要通过内体酸化来触发 AdV 脱壳。值得注意的是，内体酸性 pH 触发了 AdV 的脱壳过程及内体穿透（penetration of the endosome）^45,54。这些步骤可促进病毒 DNA 基因组进入细胞核。

第一步是顶点壳粒从腺病毒衣壳中分离出来，此过程发生在质膜中或其附近，受温度的影响很大。

去除顶点壳粒后，病毒通过内体途径进一步脱壳，此过程与内体穿透有关，并包含了五邻体周围型六邻体（peripentonalhexons）、pIIIa、pVIII 和 pIX 的脱失，以及 pVI 释放。pVI 是一种破坏内体膜所需的微小衣壳蛋白^8,45,55-57，能通过微管及动力蛋白依赖机制的运动和锚定于核孔复合体（一种蛋白质通道，可介导核衣壳病毒基因组进入细胞核，从而在细胞核中进行病毒复制）促进病毒基因组的核内输入^8,45,58-59。

人体免疫系统包含多层防御机制，可抵御病毒等病原体入侵。

化学屏障联合物理屏障可阻止病毒进入结膜和角膜的上皮下层。

眼表上皮构成了物理屏障，能抵御病毒入侵，是针对 AdV 等病原体的第一道防线。

泪膜中发现的抗菌蛋白由眼表上皮细胞表达，属于天然免疫分子，是抵御微生物入侵的有效化学屏障。防御素是一种重要的抗菌蛋白，具有抗病毒活性⁶⁰。Nguyen 等人⁶¹证实，人 α-防御素可阻断 AdV 脱壳，从而抑制腺病毒感染。已有研究表明，除可部分分解病毒外，人 α-防御素还可抑制 HAdV 介导的内体裂解（endosomalysis）⁶²。

物理和化学屏障破坏也会启动细胞的先天免疫应答，随后产生抗病毒免疫应答反应⁶⁰。

眼部腺病毒感染的先天免疫应答由自然杀伤细胞（natural killer cell，NK））细胞、单核细胞和 1 型干扰素（Interferon，IFN） 介导。适应性免疫由 IgA、CD8 T 细胞和 1 型辅助性 T（T-helper 1，T_H1）细胞介导。1 型 IFN 是天然抗病毒细胞因子，而 IFNγ 在抗腺病毒适应性免疫应答中发挥了重要作用^7,63。此外，浆细胞样树突状细胞和常规树突状细胞均参与了 AdV 免疫应答⁴⁷。

病毒蛋白和核酸属于病毒相关分子模式，与巨噬细胞和树突状细胞上的模式识别受体结合，该模式反过来会激活巨噬细胞，释放促炎性细胞因子，如 IL1β、IL6、IL8、IL12 和 TNFα⁹。激活的树突状细胞转运至局部次级淋巴组织，激活初始 T 细胞产生效应 T 细胞，如 CD8 细胞毒 T 细胞和 T_H1 细胞^63-65。腺病毒感染浆细胞样树突状细胞会导致腺病毒 DNA 与 Toll 样受体 9（Toll-like receptors，TLR9 ）相互作用，继而产生 1 型 IFN⁶⁶。

NK 细胞会通过与树突状细胞和 T 细胞相互作用，以及通过产生 IFNγ 和 TNFα 来促进和调节适应性免疫应答，从而对病毒感染作出反应⁶⁷。值得注意的是，NK 细胞分泌的 IFNγ 可以促进常规树突状细胞上共刺激分子上调，进而有效激活 T 细胞。IL12 和 1 型 IFN 均可激活 NK 细胞，从而释放 IFNγ、TNFα、穿孔素和颗粒酶⁶⁷。

眼部腺病毒感染的抗体反应由靶向六邻体的中和抗体介导，以防止六邻体与宿主细胞相互作用、补体介导的 AdV 感染细胞溶解，以及抗体依赖性 NK 细胞介导的细胞毒性作用⁶⁸。Sumida 等人⁶⁹证实，中和抗体靶向 AdV 的六邻体蛋白。细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和 NK 细胞释放的穿孔素和颗粒酶主导了针对 AdV 感染细胞的细胞介导的细胞毒（性）作用，而 T_H1 细胞和 CTL 释放的 IFNγ 和 TNFα 也在清除眼部腺病毒感染中发挥了重要作用^64,70-71。

虽然细胞免疫可限制病毒生长，但 AdV 可以通过免疫逃逸策略在宿主体内持续存在，如抑制 IFN 介导的抗病毒反应、防止 AdV 感染细胞被 TNFα 溶解、通过阻止感染细胞凋亡来促进胞内存活、通过阻止 MHC-I 类分子病毒肽在病毒感染细胞表面呈递来逃避 CTL 介导的感染细胞溶解^72-76。

Leonard 和 Sen⁷⁵证实腺病毒 E1A 蛋白可抑制 IFNγ 诱导基因的表达，从而转化为 E1A 蛋白介导的 IFNγ 表达抑制。EIA 蛋白对 IFNα 有抑制作用，IFNα 是一种强大的天然抗病毒细胞因子⁷⁵。Lesokhin 等人⁷⁷证实，腺病毒 E3 蛋白可抑制 TNFα 诱导 IL8 和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1） 等趋化因子分泌的能力。腺病毒 E3 蛋白（E3-14.7K）可阻断 TNFα 诱导 AdV 感染细胞凋亡的能力^78-79。腺病毒诱导 RNA 可阻止 IFN 诱导 dsRNA 激活蛋白激酶的激活，该蛋白激酶在介导 IFN 抗病毒作用中发挥了重要作用⁸⁰。

在病毒感染黏膜表面（如结膜）时，NK 细胞是先天免疫系统中最先反应的淋巴细胞之一，它主导了细胞因子的产生和细胞凋亡，并参与了细胞介导的免疫应答^67,81。

据有关研究报道，在结膜炎的早期和急性期，AdV 通过多种途径保持抑制 NK 反应的能力。上述途径包括上调抑制性配体人类白细胞抗原 E，以及下调几种启动 NK 细胞激活受体的配体⁸²。此外，通过同时下调人类白细胞抗原 A/B/C 的表达，病毒可调节受感染结膜上皮中 MHC-I 类分子的表达。

HAdV-D 亚属通过下调激活 NK 细胞受体 DNAM1/CD226 的配体（CD112 和 CD155）表达来避开免疫介导的细胞溶解，从而导致 NK 细胞介导的抗 AdV 免疫功能受损。免疫功能受损使结膜表面的病毒能够保持活性，从而引起持续性感染⁶⁷。

病毒组织嗜性产生机制

腺病毒嗜性与宿主细胞受体对介导病毒进入细胞的纤突结（fiber knob）以及介导病毒内化的五邻体基底部的亲和力有关¹⁷。宿主细胞受体的结合亲和力与病毒嗜性有关，结合亲和力程度与病毒嗜性的扩大相关²⁶.如果很少的受体分子就足以产生感染，那么病毒与细胞受体之间的亲和力可能很高。如果细胞受体上的结合位点被掩盖或者引起感染需要很多受体分子，则说明病毒与细胞受体之间相互作用的亲和力很低²⁶。

AdV 的组织嗜性

AdV 的组织嗜性依赖于病毒吸附蛋白与宿主细胞受体之间的亲和力，以及腺病毒的分型。HAdVA，-C，-D，-E 和-F 亚属利用 CAR 作为病毒黏附的细胞受体⁸³，而 HAdVB 亚属利用 CD46^84-86或膜糖蛋白桥粒芯糖蛋白 2²²作为病毒黏附的细胞受体。HAdVD37 亚属利用唾液酸²¹和 GD1a²⁵作为细胞受体感染眼睛，而 HAdVD8 和 HAdVD19 亚属利用 CAR 和唾液酸作为细胞受体引起眼部感染^10,83。值得注意的是，HAdVD 亚属对眼组织有亲和力，因此其与腺病毒眼表感染有关¹⁷。

PCF 由 HAdV-1 型、HAdV-2 型、HAdV-3 型、HAdV-4 型、HAdV-5 型和 HAdV-7 型引起，与在氯含量不足的泳池和湖泊中游泳有关^17,68,87。

采用微阵技术研究了结膜 AdV 感染过程，结果表明在感染后约 1.5 h 发生核定位，诱导早期转录和数小时后的晚期转录⁷²。

EKC 通常由 HAdV-8、HAdV-19、HAdV-37、AdV-53 型和 HAdV-54 型引起^88-91。EKC 通常爆发于眼科诊所，因使用受污染的仪器和溶液引起^7,17,92。

感染初期，AdV 进入角膜时会最先进入细胞膜。接下来，当病毒进入细胞质时会发生细胞结合，导致胞质内积聚，随后不久便会出现基质炎症^93-94。值得注意的是，病毒进入宿主的过程是网格蛋白介导的内吞作用机制。小窝是一种允许进入质膜的脂筏，含有膜蛋白小窝蛋白 1——一种在多种细胞（主要是成纤维细胞）中普遍存在的蛋白质。AdV 通过此途径进入角膜⁵¹。

腺病毒病毒相关分子模式与表层角膜细胞上的模式识别受体的相互作用，与角膜前基质中角膜细胞的感染和激活有关，可上调趋化因子等促炎介质。IL8 和 MCP1 是 AdV 感染角膜细胞释放的趋化因子，可介导 AdV 感染角膜基质中的白细胞浸润。IL8 募集中性粒细胞，而 MCP1 募集单核细胞和 T 细胞。

AdV 感染角膜细胞后，淋巴细胞、巨噬细胞/单核细胞和活化成纤维细胞聚积，是角膜上皮下（基质）浸润的标志性组织病理学特征^95-96。