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诺卡菌病

nocardiosis disease,nocardia

文献评审 2023-12-04·最新修订 2023-12-04

胡岚审核专家
感染科首都医科大学附属北京友谊医院
查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院

基础知识

定义

诺卡菌病是一种机会性感染，诺卡菌病主要影响具有细胞介导的免疫缺陷的患者，也可发生在免疫功能正常的人群中。最常累及肺部，并经常播散到包括中枢神经系统在内的其他部位。

病原学

诺卡菌属是一种存于环境中（普遍存在于土壤、腐烂的植被和水环境中¹）的可能感染人体的丝状革兰氏阳性菌。诺卡菌科诺卡菌属各菌种在放线菌目的一个亚目，即棒状杆菌科中形成一个同类系菌群。然而，诺卡菌属的所有菌种均没有经过同等水平的分析和研究。在所有已知的菌种中，约有二分之一已被确认为人类和/或动物的病原菌。

自 Edmond Nocard 于 1888 年分离出诺卡菌²以来，医学界对诺卡菌属的众多菌种后续进行了数次重新分类。目前，诺卡菌属包含 50 多种应用表型和分子方法表征的菌种。Brown-Elliot 等学者³根据当前的分子分类学对诺卡菌属的临床和实验室特征进行了综述（表 1）^3-20。近年来，诺卡菌属的分类方法有较大的更改，并且产生了新的分类^3,21-23。

表 1 目前有效命名的对人类肺部有临床意义的诺卡菌种类^a

种类	参考文献	肺^b	播散^b
脓肿诺卡菌	⁴	+	+
非洲诺卡菌	⁵	+
亚洲诺卡菌	⁶	+
星形诺卡菌	⁷	+	+
北京诺卡菌	^8-9	+	+
巴西诺卡菌	¹⁰	+
圣乔治诺卡菌	¹¹	+	+
鼻疽诺卡菌	¹²	+	+
希格诺斯（higoensis）诺卡菌	¹³	+	+
尼氏（niigatensis）诺卡菌	¹⁴	+
新星诺卡菌	¹⁵	+	+
豚鼠耳炎诺卡菌（曾用名：豚鼠诺卡菌）	¹⁶	+	+
少食诺卡菌	¹⁷	+	+
巴西诺卡菌	¹⁸	+	+
南非诺卡菌	¹⁹	+	+
老兵诺卡菌	²⁰	+

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a 表格经 Brown-Elliot 等学者修改 ³。b 已知病例数≥4 例。

危险因素

诺卡菌病与患者基础病之间的相关性已经得到充分证实^24-27。肺诺卡菌病和播散性诺卡菌病多见于免疫功能低下的患者，而原发性皮肤诺卡菌病是一种通常见于免疫功能正常宿主的感染²⁸。

免疫功能低下患者

从最早发表的肺诺卡菌病的病例系列到最近发表的文献^29-34，均一致认为诺卡菌感染尤其常见于细胞免疫功能低下的患者，如接受过器官移植的患者、白血病患者、获得性免疫缺陷病毒（acquired immune deficiency virus，HIV）感染者或长期接受皮质类固醇或细胞毒性药物治疗的患者。

器官移植

接受过器官移植手术的患者是诺卡菌感染的高危人群，是与侵袭性诺卡菌病相关的主要基础疾病（存在于 25-40% 的病例中）^35-36。在免疫功能低下的宿主中，实体器官移植（solid organ transplant，SOT）接受者是最大的诺卡氏菌病患者群体^37-40^41-44。

发病时间

患者在接受器官移植后，诺卡菌感染可能会在很长一段时间后才出现，从术后 1 个月到 13 年不等。

在最近发表的一项关于器官移植受者诺卡菌感染的研究中³³，63% 的患者在接受移植后的 1 年内诊断了诺卡菌感染，而有 14% 的患者在接受移植后 5 年以上才诊断了诺卡菌感染。

在另一篇综述中，Oszoyoglu 等学者³²发现，肺移植与诺卡菌感染确诊之间的时间间隔为 5 至 38 个月不等（平均值为 17.5 个月；中位数为 14 个月）。

发生率

实体器官移植患者中，诺卡氏菌病发病率最高的是肺和心脏移植受体，以及免疫抑制水平特别高的患者^45-48。这可能是由于更高的药物诱导的免疫抑制水平和/或肺移植后粘膜纤毛清除功能受损所致⁴⁹。

Peleg 等学者³³一项匹配病例对照研究表明，0.6% 接受器官移植的患者发生诺卡菌感染。接受肺移植的患者感染率最高。

Oszoyolglu 等学者³²报告的 7 例肺移植后确诊为肺诺卡菌病的患者在确诊时正接受 TMP-SMX 来预防感染。

免疫功能正常患者

目前尚无关于免疫功能正常的患者感染诺卡菌的病例系列研究文献，而仅有个案文献报道^69-73，且这些报道的一般都是肺外发病的病例。由于这些患者免疫应答正常，因此治疗效果良好。

在最近的研究中，免疫能力明显正常的人通常占所有诺卡氏菌病病例的 18%~45% ^{37-43,55-57,74}。

在一些被归类为免疫功能正常的感染患者中，存在与免疫力受损相关的合并症（如酒精中毒、糖尿病）⁵⁸。

其他发病因素

基础慢性疾病

基础慢性肺疾病

患有基础慢性肺疾病（多见于支气管扩张和囊性纤维化，慢性阻塞性肺疾病和肺气肿较少见）的患者，尤其是在使用口服或吸入性皮质类固醇的情况下，也可能患上肺诺卡菌病（pulmonary nocardiosis）^75-77。

其他慢性疾病

糖尿病、慢性肾脏疾病和肝硬化经常被认为是侵袭性诺卡菌病的危险因素，但这种关联尚未被证实^50-51。

CMV 感染

侵袭性诺卡菌病诊断前 6 个月内患有巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）疾病也可能是发病的危险因素^50-51。

发病机制

诺卡菌具有多种克服宿主免疫应答的机制。

根据菌株及细菌生长阶段不同，其与宿主斗争导致其感染的能力似乎也有差异⁷⁸。对数期的细菌呈丝状生长，有抗宿主细胞吞噬的作用。如果确实被宿主细胞吞噬，则会观察到某些诺卡菌株可抑制吞噬体-溶酶体融合，从而避免被宿主细胞水解。细菌细胞表面超氧化物歧化酶的生成以及可能还有过氧化氢酶生成增加，都可能参与对人类中性粒细胞的抵抗⁷⁹。

细胞介导免疫对控制诺卡菌感染至关重要。

宿主对诺卡菌病的最初免疫应答涉及中性粒细胞和局部巨噬细胞，它们可以抑制、但不能杀死这些细菌^80-81。这种抑制作用有助于在特异性细胞介导免疫应答出现之前控制感染播散。免疫激活的T细胞群可以增强吞噬作用、刺激细胞反应，并且可能对细菌有直接的细胞毒性作用^82-83。

在宿主对诺卡菌感染的防御机制中，γδT淋巴细胞可能有至关重要的作用。在小鼠模型中，γδT细胞缺陷小鼠在接种星形诺卡菌后14日内死亡，对照组小鼠中该接种剂量并不致命⁸⁴。缺陷小鼠的肺组织显示严重的损害并有星形诺卡菌生长，而对照组小鼠出现中性粒细胞应答和细菌清除。

体液免疫在诺卡菌病中的作用未知。

小鼠模型表明，体液免疫的重要性不及细胞介导免疫^85-86，但兔模型证实，抗体可以增强活化巨噬细胞的吞噬作用和杀菌活性⁸⁷。尚无证据表明在诺卡菌感染中B细胞可直接影响宿主防御⁸⁸。

一些体外研究证据显示，雌激素有可能防止诺卡菌感染，该结果可能解释大多数病例系列研究中感染为何以男性为主。例如，在巴西诺卡菌诱导的放线菌肿小鼠模型中，雌二醇可限制足分枝菌病病变⁸⁹。

流行病学

传播途径

人与人之间的传播尚无记录。然而，也有罕见的报道称，在医院病房中有病人因床位相邻而感染了同一种诺卡菌菌株。在这种情况下，很可能发生院内感染^90-91。

气溶胶途径

气溶胶途径是诺卡菌进入人体的主要途径，引发肺部或播散性感染（已知病例数≥4 例）的菌种包括星形诺卡菌、脓肿诺卡菌、鼻疽诺卡菌、巴西诺卡菌、南非诺卡菌、新星诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌、非洲诺卡菌、亚洲诺卡菌、北京诺卡菌、圣乔治诺卡菌、希格诺斯（higoensis）诺卡菌、少食诺卡菌和老兵诺卡菌。

其他传播途径

包括摄入被污染的食物或因外伤直接感染诺卡菌。

侵入部位

对于人类来说，特别是免疫功能受损的个体，诺卡菌属所致疾病涉及从皮肤和皮下感染（局部创伤后）到侵入性和潜在播散性感染。

肺诺卡氏菌病

由于吸入是诺卡菌属的进入人体的主要途径，所以肺（62-86%）是最常见的感染部位^35-36,50。肺诺卡菌病通常会出现坏死性肺炎，常伴空洞形成，或表现为缓慢进展的肺结节或浸润，往往伴有脓胸。

皮肤诺卡菌病

原发性皮肤诺卡菌病（primary cutaneous nocardiosis）可能会在单次或多次皮肤感染细菌后影响免疫功能正常个体⁹²，也更为常见。皮肤诺卡氏菌病多灶性病变通常表现为播散性，在免疫功能低下的个体中更为普遍。约 8-31% 的侵袭性诺卡菌病患者伴有皮肤受累^35-36,50。

播散性诺卡氏菌病

为至少累及两个非连续器官和/或表现出血流感染，其出现在约 12% 至 50% 的诺卡菌感染患者中^35-36,50。

尽管伴有肺、脑和皮肤合并受累高度提示诺卡菌病，但这些器官的受累均不是诺卡菌病的特异性表现。播散性诺卡菌病有可能累及几乎所有器官，从而导致甲状腺脓肿、眼内炎、关节炎、肝或肾脓肿、心内膜炎等^1,93。

诺卡菌几乎可以播散至任何器官，尤其是中枢神经系统（central nervous system，CNS）（约 33% 的患者受累）。中枢神经系统是第二个最常受累的部位（2-26%）^35-36,50。

播散性诺卡氏菌病（即感染≥2 个不相邻的器官）在免疫缺陷的宿主中比在免疫健全的宿主中更常见³⁹^42,94。虽然该菌几乎可以播散到身体的任何部位，但常见的部位包括 CNS 和皮肤（即继发性皮肤诺卡氏菌病）。

CNS 受累在免疫功能低下的患者中尤为常见⁴⁵，但也可能出现在免疫功能正常的个体中^95-96。CNS 受累通常表现为脑脓肿，而脑膜炎罕见^95-96。

发病率

尽管诺卡菌病在人类中很罕见（发病率为十万分之 0.33 至 0.87），但已有数千项关于该病的研究报道，其中大部分是病例报告、小宗病例报道或体外微生物学数据^35,97-98。

最近发表的研究³⁴中，在 13 年的时间里，共发现 31 名成年患者患有肺诺卡菌病，其中 11 人患有播散性诺卡菌病。致病因素包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）（23%）、器官移植手术（29%）、HIV 感染（19%）、酗酒（6.5%）和类固醇治疗（64.5%）。

Muñoz 等学者²⁹在 7 年的时间里诊断了 27 例诺卡菌感染，其中 26 例为肺诺卡菌病；所有患者在感染时均有活动性合并症。19 名患者（70%）罹患 COPD。此外，19 名患者因长期接受糖皮质激素治疗（15 人，占 79%）、免疫抑制治疗（6 人，占 32%）、血液系统恶性肿瘤（3 人，占 16%）或 HIV 感染（3 人，占 16%）而产生免疫抑制。

一项研究⁹⁹表明，在 HIV 感染率相对较高的地区，76% 的诺卡菌病病例患者同时感染了 HIV。所有患者的 CD4 细胞计数均低于 100 个/μL，大多数病例为肺诺卡菌病（24 例）。其他患者包括 1 名肺纤维化患者、2 名肺癌患者和 2 名接受过器官移植的患者。

在另一篇小型综述中，Agterof 等学者³⁰在 5 年时间里诊断了 9 例诺卡菌病。其中 7 例为肺诺卡菌病，1 例为原发性皮肤诺卡菌病，另 1 例为全身性诺卡菌病。有 8 名患者可被视为因其基础疾病或治疗而导致免疫力低下。大多数患者因癌症接受了各种化疗和免疫治疗。3 名患者因肺移植、风湿性多肌痛或 COPD 而服用免疫抑制剂。

诊断

临床表现诺卡菌感染往往起病隐匿，病程呈亚急性，在数周内进展¹⁰⁰。患者不一定有发热或白细胞增多等感染的全身征象。随着疾病进展，出现局部症状，其与感染部位相关。肺诺卡菌病肺诺卡菌病表现为急性、亚急性或慢性感染，有明显的缓解期和加重期。对于肺诺卡菌病患者，出现呼吸困难和白细胞增多的可能性更大。在研究报道³⁴中，最常见的症状包括发热（74%）、咳嗽（77%）、咳痰（65%）、呼吸困难（65%）、

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参考文献

文献评审日期：2023-12-04

1. Brown-Elliott BA, Brown JM, Conville PS, et al . Clinical and laboratory features of the Nocardia spp. based on current molecular taxonomy. Clin Microbiol Rev. 2006 Apr;19(2):259-82. doi: 10.1128/CMR.19.2.259-282.2006.

2. Nocard E. Note sur la maladie des boeufs de la Gouadeloupe conque sous le nom de farcin. Ann Inst Pasteur 1888; 2:293–302.

3. Brown-Elliot BA, Brown JM, Conville PS, Wallace RJ Jr. Clinical and laboratory features of the Nocardia spp.based on current molecular taxonomy. Clin Microbiol Rev 2006; 19:259–282.

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张淼、徐斌斌