阿司匹林加重呼吸道疾病

阿司匹林加重呼吸道疾病（aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD），既往称阿司匹林诱发哮喘，是以慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）或慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）、哮喘、暴露于环氧合酶-1 （cyclooxygenase-1，COX-1）抑制剂后出现鼻炎、哮喘症状急性加重的综合征。是一种慢性呼吸道嗜酸性炎症性疾病。临床通常按照一定的模式进展，大多数患者早期表现为鼻炎的症状，随着病程进展，慢性鼻炎逐渐发展为以嗜酸粒细胞浸润为主的慢性鼻窦炎，反复鼻息肉发作，平均在发病后 2 年，患者开始出现气急、呼吸困难等哮喘症状。

1、AERD 的具体发病机制仍不清楚，主要为花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的 COX‐1、5‐脂氧合酶（5‐Lipoxygenase，5‐LO）途径代谢异常，导致炎性介质与抗炎介质失衡，从而产生呼吸道慢性嗜酸性炎症浸润。在过敏原、感染和环境因素影响下，黏膜上皮损伤并释放白细胞介素（interleukin，IL）‐25、IL‐33、胸腺基质淋巴生成素 （thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等警报素因子，激活嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、先天性淋巴细胞 （innate lymphoid type 2 cell，ILC2）等固有免疫细胞，产生前列腺素、半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs）、组胺、IL‐4、IL‐5、IL‐13等生物活性物质，募集和活化固有免疫细胞，并作用于上皮细胞进一步导致炎症，形成持续的炎症循环¹。

2、AA 在 AERD 中的代谢途径失调，导致 CysLTs 和前列腺素 D2（prostaglandin D2，PGD₂）过度产生，前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE₂）水平下调²。

(1) CysLTs（包括白三烯 C4、白三烯 E4）在 AERD 患者体内水平升高，在面临 COX-1 抑制剂时进一步大量生成，引起血管舒张及通透性增加、腺体分泌、支气管收缩，导致鼻塞、流涕、哮喘发作²。然而 CysLTs 的升高并非 AERD 的特异表达，哮喘与鼻窦炎中同样具有类似现象，其可能更加代表着气道嗜酸性炎症的严重程度。AERD 中 CysLTs 水平升高最为显著，而中高程度升高的患者则易罹患哮喘或鼻息肉³。

(2) PGD2 可介导支气管痉挛、血管通透性增加、炎症细胞募集和黏液产生。PGD2 在 AERD 中主要由嗜酸性粒细胞和肥大细胞生成，与 CysLTs 相似，其水平相较于 NSAIDs 耐受哮喘患者在阿司匹林刺激前后均较高⁴。PGD2 作为一类强效的支气管收缩剂，与激发试验时患者的肺功能下降及鼻塞加重相关⁵。升高的 PGD₂ 通过趋化因子受体同源分子 2 受体（chemoattractant receptor-homologous moleculeexpressed on Th2 cells，CRTH2）诱导 2 型固有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，形成呼吸道的 2 型炎症⁶。

(3) PGE2 具有抗炎作用，可抑制肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和血小板 LO 和 LTC4 合成酶表达，可阻断 5‐LO 活性，减少 CysLTs 的产生⁷。

受研究人群、诊断方法、诊断标准等多种因素的影响，关于 AERD 患病率的报道存在显著差异，从 0.5%⁸~44.0%⁹。近期的荟萃分析显示，在哮喘或慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）患者中，AERD 的患病率约为 10.0%^10-11。

1、2015 年 Rajan 等¹²Meta 分析发现在哮喘患者中 AERD 的发病率为 7.2%；在重度哮喘患者中 AERD 的发病率为 14.9%，约为前者的 2 倍；而在鼻息肉和慢性鼻窦炎患者中 AERD 的发病率分别为 9.7％ 和 8.7%。

2、在欧洲人群中，AERD 的患病率约为 1.4%，阿司匹林不耐受三联征约为 0.7%，其中约 6.9% 的哮喘患者、2.7% 的鼻炎患者存在 NSAIDs 不耐受¹³。

3、中国的慢性鼻窦炎患者中约 1.23% 被确诊为 AERD¹⁴。张茸和张宏誉¹⁵在 1985 年报道，我国哮喘患者中 AERD 约占 1.9%~2.7%，明显低于欧美国家。

4、AERD 多发生在中年人，近年来也可见到儿童患者，但不多见。AERD 通常在 30~40 岁被诊断，女性患者更为常见^16-18。