亚临床甲状腺功能减退症

未经治疗的 SCH 患者可能出现心血管不良结局的风险增加，与甲状腺功能正常的个体相比，SCH 与房颤¹⁴、心力衰竭¹⁵、中风¹⁶、冠状动脉性心脏病（简称冠心病）¹⁷、冠心病致死率¹⁷，或总体死亡率¹⁷的增加并无关联。但按 TSH 的升高程度分级，与正常 TSH 值相比，TSH 水平在 10 mU/L 或更高时，会增加患心力衰竭、冠心病事件和冠心病致死率的风险^15,17。

1、心力衰竭

荟萃分析已证实，TSH 浓度≥10 mIU/L 的患者发生心力衰竭的风险增加^18-19。一项前瞻性队列研究提示基线 TSH 浓度≥7 mIU/L 与更严重的心力衰竭、更差的预后相关²⁰。在既存心力衰竭的患者中，SCH 与心功能恶化相关^20-21，死亡率和全因死亡风险²²是升高的。

2、冠心病

研究显示，基线时 TSH 水平越高，冠心病致死性和非致死性事件的风险也会越高²³，在血清 TSH 浓度≥10.0 mIU/L 的 SCH 参试者中，冠心病发病的 HR 显著增大，而血清 TSH 浓度≥7.0 mIU/L 时，冠心病死亡的 HR 显著增大²⁴；SCH 相关的冠心病发病和心血管死亡风险未随甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）状态不同而呈现显著差异，但一项分析显示短暂性或持续性 SCH 患者的冠心病发病和心血管死亡风险均未增加²⁵。

3、心功能异常

在 1 级和 2 级 SCH 患者中，心血管异常（左心室收缩和舒张功能障碍及血管舒张功能受损）已有描述²⁶。有荟萃分析报道，SCH 患者，即便是轻症患者，与年龄和性别相匹配的健康对照组相比，通过组织多普勒超声心动图评估的左心室舒张功能参数更差²⁷。锻炼时左心室舒张速度减慢可能损害心室的充盈，导致左心室收缩功能障碍，且损害 SCH 患者的体力活动¹⁷。血管异常，如全身血管阻力增加和内皮介导的血管舒张变化和血管顺应性改变，在 1 级和 2 级 SCH 患者中也有报道²⁸。

1、中颈动脉内膜中层厚度异常

多项分析结果显示 2 级 SCH 与中颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）增厚有关^29-30。

2、脑卒中

荟萃分析显示，SCH 与脑卒中风险无显著关联³¹。这一结果在另一荟萃分析中得到证实³²，该分析还发现，年龄和 TSH 浓度对此关联有影响，65 岁以下、TSH 浓度为 7.0～9.9 mIU/L 的参试者脑卒中事件风险均增大³²。

3、TSH 值为 7.0~9.9 mU/L 则与致死性中风和冠心病致死率风险的增加有关^16-17。TPOAb 的存在，除了与甲状腺球蛋白升高程度有关之外，与较高的冠心病风险无关³³。这些研究结果表明，SCH 的严重程度与更大的心血管疾病风险有关。

1、血脂异常

甲状腺功能减退症是导致血脂异常[低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）胆固醇和甘油三酯水平升高]最常见的继发原因之一，推荐对有高胆固醇血症的个体进行甲减筛查³⁴。代谢改变可能发生在 2 级 SCH 中，尤其是在伴有胰岛素抵抗的患者中³⁵。

2、血清 TSH 水平升高与体重指数以及腰围增加有关³⁶，持续 SCH 亦与内脏脂肪指数增高相关¹。

3、TSH 水平与胰岛素水平及评估稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）呈正相关。但迄今尚无文献进一步报道 SCH 与糖代谢改变之间的关系。

4、胰岛素抵抗和脂质代谢变化产生的不良后果可能导致甲状腺功能减退症患者中非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率升高，尽管在一项针对亚临床甲状腺功能减退症患者的荟萃分析³⁷中，NAFLD 的发生率并未增加。

1、目前 SCH 对新生儿神经心理发育影响的研究相对较少。而在年龄较大的儿童中，SCH 与神经心理发育之间关系的研究结果并不一致³⁸。有学者认为，SCH 对儿童的神经心理发育存在潜在不良影响，可能导致其认知功能和智力下降，但亦存在与之相悖的研究结论³⁹。近来，小样本研究报道，SCH 患儿认知功能正常，但存在神经电生理异常。随着时间的推移，这些早期变化是否会导致明显的神经认知功能改变，还需进一步评估⁴⁰。

2、荟萃分析⁴¹支持 SCH 与 75 岁以下患者的认知障碍有关，但与 75 岁以上患者则无关。这与另外 2 项研究相一致。在其中一项研究中，年龄在 65 岁或以上的研究参与者中血清 TSH 的轻度升高与认知功能障碍、焦虑或抑郁无关⁴²。另一项荟萃分析⁴³没有发现 SCH 与痴呆或认知能力下降之间存在关联。

甲状腺激素不足可通过降低心排血量来使肾血流动力学恶化，从而导致肾小球滤过率的逐渐下降。荟萃分析⁴⁴发现，SCH 和儿童肾脏功能下降之间没有关联。但是，在需要进行血液透析治疗的肾衰竭患者中，与甲状腺功能状态正常的患者相比，合并 SCH 的患者死亡率更高⁴⁵。

TRUST 研究和一项包含 196 名参试者的 TRUST 子研究均未观察到骨折风险和新诊断骨质疏松症有显著变化^46-47。不过，由于研究效力不足，TRUST 研究未检测到骨折数量的显著差异⁴⁶。TRUST 嵌套子研究显示，左甲状腺素组与安慰剂组在骨密度、骨吸收/形成标志物方面无显著差异⁴⁷。

儿童身材矮小和骨龄迟缓是临床甲减或重度 SCH 的 2 种常见表现。相比之下，轻度 SCH 患儿的线性生长和骨成熟度通常没有受损^48-49。在 TSHR 基因杂合子突变的青春期前儿童中，也并未发现骨骼发育异常⁴⁹。

1、目前 SCH 与不孕症关系的证据不够充分，但可能为风险因素。

2、SCH 与母婴妊娠结局

(1) 早期很多研究认为 SCH，尤其是孕早期的 SCH，有增加自然流产^38,50-53、早产^{38,50-51,54-55}、子痫前期⁵⁵、胎盘早剥^51-52,54、胎膜早破⁵²、妊娠期糖尿病^38,56、臀位妊娠的风险⁵⁴。目前没有充分的证据显示 SCH 和前置胎盘⁵²和剖宫产率^52,54的风险增加相关。2017 年 ATA 指南⁵⁰指出 SCH 增加流产的风险，导致早产的风险增加，该风险与 TSH 水平呈正相关，且 TPO-Ab 阳性可能增加相关风险。2017 年中华医学会的成人甲状腺功能减退症诊治指南中也认为⁵⁷，妊娠期 SCH 增加不良妊娠结局的风险。但美国生殖医学协会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）⁵⁸认为现有中等质量证据表明，妊娠期 SCH 与不良产科结局无关联。尽管部分研究显示风险有所增加（尤其在妊娠晚期进行检测时），但以孕前及孕早期检测为主要研究对象的更高质量研究，大多未发现风险升高。目前尚无充分证据表明，TSH 水平在 2.5-4 mIU/L 范围内与不良产科结局相关。

(2) SCH 可能增加围产儿死亡^51-52,55、胎儿窘迫⁵⁹和子代神经智力发育异常^51,53,59-60的风险。目前没有充分的证据显示 SCH 和胎儿生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR）、低出生体质量儿、小于孕周儿、低 APGAR 评分的风险相关^52,61-62。目前尚无充分证据显示，孕期 TSH 水平在 2.5-4 mIU/L 范围内与不良发育结局相关⁵⁸。

(3) SCH 与辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）

1) 目前无充分证据显示 SCH 影响卵巢储备功能。SCH 对其他卵巢储备功能评价指标如基础 FSH、抑制素 B、窦卵泡数（antral follicular count，AFC）等影响尚未明确。

2) SCH 与卵巢刺激的相互影响

控制性卵巢刺激后部分，促排卵药物诱发多卵泡发育和成熟，女性体内生成的大量雌激素会对甲状腺产生与妊娠相似的刺激效应，女性甲状腺功能发生改变，表现为 TSH、游离甲状腺素和甲状腺素结合球蛋白水平明显升高。目前缺乏 SCH 对卵巢刺激反应性影响的研究^63-66，但甲状腺自身性免疫（thyroid autoimmunity，TAI）对卵巢反应无明显影响。

3) 目前无充分证据显示 SCH 对卵子和胚胎质量有影响^67-68。甲状腺自身性免疫可能对卵子和胚胎质量有一定负面影响⁶⁹。

4) 目前无充分证据显示正常范围的 TSH 水平影响体外受精（In vitro Fertilization，IVF-ET）助孕结局^65,70-71。有充分的证据显示甲状腺自身性免疫异常影响 IVF 助孕结局，表现为流产率升高和活产率降低⁷²。