缺铁性贫血

1、定义

铁缺乏症（iron deficiency，ID）是指身体缺乏足够的铁来维持正常生理功能的情况，其定义为机体总铁含量（total body iron，TBI）减少的状态，包括绝对性 ID 和功能性 ID。

分期可分为三个阶段

(1) 储铁缺乏：此阶段体内贮存铁已减少，但供红细胞合成血红蛋白（hemoglobin，Hb）的铁尚未减少，所以临床上无贫血。

(2) 缺铁性红细胞生成（irondeficient erythropoiesis，IDE）：此期间贮存铁进一步降低或耗竭，红细胞生成所需的铁亦不足，但循环中血红蛋白的量尚未减少，所以临床仍无贫血。

(3) 缺铁性贫血（iron deficiencyanemia，IDA）：IDA 是铁缺乏症的最终阶段，表现为缺铁引起的小细胞低色素性贫血及其他非造血系统的异常。

功能性 ID 是指在某些病理状态下，如慢性炎症或慢性疾病，尽管体内铁储备充足，但由于铁调素水平升高，导致铁从储存池释放受到阻碍，进而影响骨髓中的铁供应，影响红细胞的生成和功能。而当体内铁储备低或耗尽时，就会出现绝对性 ID。

如前所述，ID 未经干预，最后会发展成为 IDA。

铁缺乏症和缺铁性贫血是影响全世界的普遍而重要的健康问题¹，累及约 20 亿人²。IDA 是发达国家唯一常见的营养缺乏症，也是发展中国家最常见的贫血类型，约占总体贫血患者的 60% ³。我国第 4 次营养调查数据显示居民 IDA 患病率为 20.1%⁴。IDA 严重影响肿瘤、消化系统疾病、慢性肾脏疾病和心力衰竭等慢性疾病的预后^5-8。

由于我国地域辽阔，各区域的发展程度不一以及各民族生活习惯差异等原因，不同年龄、性别、地区之间患病率存在差异。西部地区、居住在农村、婴儿期、女性患病率较高⁹。

1、IDA 是女性最常见的贫血类型。15~50 岁我国育龄女性患病率为 19.9%¹⁰，2020 年我国孕妇患病率约为 13.6%¹¹。

2、IDA 是老年人贫血的第二大常见类型^5-8，＞60 岁老年人患病率为 29.1%¹⁰。

3、2020 年调查¹¹显示我国 6~17 岁儿童青少年贫血患病率为 6.1%。＜2 岁婴幼儿患病率为 31.1%¹⁰。

4、IDA 在发达国家的成年男性和绝经后女性中的患病率为 2%~5%，

IDA 可伴发于多种疾病，累及各个系统，对免疫和神经系统可造成不可逆的损害。在营养及医疗条件好的情况下，慢性疾病患者通常只存在功能性 ID¹²，营养状态差的情况下，绝对性 ID 和功能性 ID 经常伴发¹³。约 1/3 的男性和绝经后的女性出现 IDA 时存在基础疾病。

1、合并消化系统疾病：最常见于消化系统的疾病¹⁴，如炎症性肠病患者患病率为 45%。

2、合并心力衰竭：40%~50% 心力衰竭患者存在 ID，如 43％~100％慢性心衰患者存在 ID/IDA。

3、合并肿瘤：肿瘤患者并发 ID/IDA 的患病率为 61%^15-17。

4、合并慢性肾脏病：慢性肾脏病并发 ID/IDA 的患病率为 24％~85％^15-17。

铁是人体必须的微量元素，它不仅参与氧气的运输，还对多种酶和细胞色素的活性起着至关重要的作用。健康男性铁总量为 50~55 mg/kg，女性为 35~40 mg/kg，其中 1.5~2.0 g 铁存在于骨髓及红细胞，每毫升血含 0.4~0.5 mg 元素铁，0.4 g 存在于肌红蛋白和各种酶中，储存铁大约 1.6 g。主要存储于肝脏和单核巨噬细胞系统，以水溶性的铁蛋白或非水溶性的含铁血黄素的形式贮存。

铁分为血红素铁和非血红素铁两种形式。植物性食物（如蔬菜和谷物）仅含有非血红素铁，其吸收率低，通常在 10% 以下，所以以植物性膳食为主的膳食的铁吸收率通常低于 5%¹⁶。而肉类（如肉、鱼、家禽）同时含有血红素铁和非血红素铁。血红素铁比非血红素铁具有更高的生物利用度，其吸收率可达 15%～35%，如动物血铁的吸收率约 25%，肉类及肝脏约 22%，鱼肉约 11%。

铁的吸收主要在十二指肠完成，肠黏膜上皮细胞的血红素转运蛋白（haemcarrierprotein 1，HCP1）直接将肠腔中的血红素铁转运入肠黏膜上皮细胞，在血红素氧化酶的作用下，血红素的卟啉环被打开而释放出 Fe²⁺；非血红素铁主要以不可溶的 Fe³⁺存在，Fe³⁺首先需要在肠黏膜上皮细胞微绒毛膜上的细胞色素 b 高铁还原酶 1（cytochromebferric reductase 1，Cybrd 1）的作用下还原为 Fe²⁺，才能被二价金属转运蛋白 1（divalentcationic transporter L，DMT‑1）转运入小肠绒毛细胞。

Fe²⁺ 以铁蛋白的形式贮存在细胞内，或被基底膜侧的铁转运辅助蛋白或铜蓝蛋白氧化为 Fe³⁺，再通过铁转运蛋白（ferroportin，Fpn）转运出细胞，进入血浆而被重新利用。

人类没有铁排泄的生理机制，正常机体的铁稳态受铁调素调控。铁调素是肝脏特异性合成和分泌的小分子肽¹⁸，通过与位于十二指肠细胞、巨噬细胞和肝细胞基底膜上的 Fpn 结合，使 Fpn 从质膜内化到细胞内，阻止铁的转出，降低血清中铁的水平。铁调素在绝对性 ID 时分泌减少，铁的吸收和回收增加，幼红细胞和红细胞通过 Fpn 释放铁，从而维持其他组织的铁供应、维持血浆铁水平，并避免红细胞受氧化应激损伤。炎症期间，铁调素浓度增加和 Fpn 转录减少，导致功能性 ID¹⁰。铁调素主要通过骨形态蛋白/Smad（small mothers againstdecapentaplegic，Smad）通路和白细胞介素 6‑信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT 3）通路调控¹⁰。

当体内贮存铁减少到不足以补偿功能状态的铁时，铁代谢指标发生异常：贮铁指标（铁蛋白、含铁血黄素）减低、血清铁和转铁蛋白饱和度减低、总铁结合力和未结合铁的转铁蛋白升高、组织缺铁、红细胞内缺铁。转铁蛋白受体表达于红系造血细胞膜表面，其表达量与红细胞内 Hb 合成所需的铁代谢密切相关，当红细胞内铁缺乏时，转铁蛋白受体脱落进入血液，成为血清可溶性转铁蛋白受体。

红细胞内缺铁，血红素合成障碍，大量原卟啉不能与铁结合成为血红素，以游离原卟啉（free erythrocyte porphyrin，FEP）的形式积累在红细胞内或与锌原子结合成为锌原卟啉（zinc protoporphyrin，ZPP），血红蛋白生成减少，红细胞胞质少、体积小，发生小细胞低色素性贫血；严重时粒细胞、血小板的生成也受影响。缺铁时过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，易致细胞膜氧化损伤，红细胞的变形性差，寿命缩短。此外，缺铁时血小板的黏附功能降低，抗凝血酶Ⅲ和纤维蛋白裂解物增加，严重时可影响止血功能。

组织缺铁，细胞中含铁酶和铁依赖酶的活性降低，进而影响患者的精神、行为、体力、免疫功能及生长发育和智力。缺铁也可引起黏膜组织病变和外胚叶组织营养障碍。不同器官、组织缺铁顺序不同，肝脏储备铁首先耗尽，其次是骨骼肌和肠道等组织，再次是心肌、脑组织，严重情况下才出现红细胞缺铁。不同器官、组织缺铁的危害和临床表现也不尽相同。特别需要注意的是，缺铁时，铁优先保证红细胞供给，所以大脑先于红细胞缺铁，导致神经递质合成障碍。因此铁缺乏者即使尚未出现贫血，神经发育也会受到影响，甚至进一步导致其他非血液学后果¹⁹。

1、生理性缺铁常见于铁需求量增加和摄入不足。

2、病理情况下的铁缺乏病因包括吸收不良、慢性失血等，慢性炎症时铁调素水平增高，铁吸收减少²⁰。

缺铁的病因主要包括铁摄入不足、铁吸收减少、铁需求量增大和丢失增加（失血）等，参见表 1。体内任何部位的长期慢性失血均可导致缺铁，临床最常见原因为消化道出血和青春期女孩月经增多。

1、婴幼儿/儿童和青少年

胃肠疾病引起的肠道铁吸收障碍和丢失过多，以及慢性疾病导致的铁利用障碍是 0~6 岁儿童要考虑的高危因素。

(1) 新生儿期

1) 孕母自身因素

母亲缺铁²³、吸烟、多胎妊娠²⁴、围产期出血事件、双胞胎。母体供给不足直接决定胎儿铁储备，导致胎儿先天储铁减少^19,23-25。

2) 胎儿因素

1早产、低出生体重、胎-胎输血、胎-母输血、胎盘早剥、脐带结扎过早^23-26；

2肠扭转、新生儿坏死性小肠结肠炎以及消化道手术等。

3先天性疾病，如 TMPRSS6 基因突变²⁶导致的铁调素水平升高，限制铁从吸收部位吸收及储存部位释放到血浆的难治性缺铁性贫血（iron refractory iron deficiency anemia，IRIDA）等。

(2) 婴儿期

1) 需求量增加

1早产、低出生体重或存在宫内生长发育迟缓的婴儿，铁需求量是足月儿的 3-4 倍。

2婴儿期生长发育较快，血容量随体重增加，铁需求量增加。

2) 铁摄入不足

1尽管母乳铁吸收率高，但含铁量低，长期纯母乳喂养（＞6 个月）而未及时添加富含铁的食物，或未使用铁强化配方乳，极易缺铁²⁵。

2肠扭转、肠套叠、消化道手术、幽门螺旋杆菌感染以及乳糜泻也会引起铁缺乏。

(3) 幼儿期和学龄前期

挑食、偏食等饮食不均衡是主要原因²⁷。反复呼吸道感染所致的铁消耗增加和利用障碍也是不可忽视的高危因素²⁸。

(4) 学龄期至青春期

对于性早熟的女童，要注意月经过多、月经不调性失血等导致的铁额外丢失。

(5) 青春期

青春期^29-30是除婴儿期以外发育最快的时期，因月经期失血导致的铁丢失是主要原因³¹。节食或进食纤维量过大亦不利于机体对铁的吸收³²。慢性腹泻、短肠综合征等均可影响铁的吸收。

2、孕产妇

(1) 随着妊娠的进展，孕妇血容量和红细胞数量逐渐增加，胎儿、胎盘组织的生长均额外需要铁。整个孕期约额外需要增加 600～800 mg 铁，孕期膳食铁摄入不足容易导致孕妇及婴儿发生 ID 或 IDA。

(2) 分娩时失血和哺乳分泌乳汁也会损耗母体铁³³，但因在产后一段时间内无月经，哺乳女性可以通过合理膳食获得充足的铁，通常不需要额外补铁。但贫困地区的哺乳女性由于食物多样性不足，或乳母膳食能量、铁摄入不足极易发生贫血^34-36。

3、老年人

(1) 老年人因牙齿问题、或长期素食、饮食结构不合理、器官功能出现不同程度衰退，加上生活或活动能力降低，容易出现早饱和食物摄入不足³⁷，可能导致铁的摄入不足。

(2) 老年人常伴有多种慢性病，如慢性肾脏病、慢性心力衰竭和慢性炎症性肠病等，这些疾病和多重用药的影响下易导致慢性失血或铁代谢障碍，从而引发缺铁。如长期使用非甾体抗炎药可能导致胃肠道出血，从而引发铁的丢失。胃肠道疾病如萎缩性胃炎、胃癌和胃肠道吸收不良综合征等，可能影响铁的吸收功能，增加铁缺乏的风险。

1、妇科疾病

(1) 铁丢失过多导致绝对 ID：子宫肌瘤、子宫腺肌症、妇科恶性肿瘤等导致患者异常子宫出血，包括月经量过多、异常阴道出血等。

(2) 铁释放障碍导致功能性 ID：部分恶性肿瘤患者铁调素水平增高，铁释放障碍。

2、消化系统疾病

(1) 消化道出血：消化性溃疡、糜烂性胃炎、胃底静脉曲张、消化道肿瘤、口服非甾体类抗炎药等均可造成消化道出血，由此引起 IDA。

(2) 幽门螺杆菌感染：可影响铁吸收，造成 IDA 患者口服铁剂疗效降低，而根除幽门螺杆菌后，可改善口服铁剂对 IDA 的治疗效果。

(3) 胃酸不足：铁在消化道的吸收有赖于胃酸将 Fe³⁺转化为可吸收的 Fe²⁺，因此可引起胃酸分泌不足的疾病，如：慢性萎缩性胃炎（包括自身免疫性胃炎）、胃大部切除、减重手术及长期服用质子泵抑制剂，均可能造成 IDA。

(4) 炎症性肠病：ID/IDA 是炎症性肠病常见的并发症和肠外表现，其发病机制是多种因素共同作用的结果，慢性肠道失血、黏膜炎症和膳食铁吸收受损在其发病机制中起着重要作用³⁸。

(5) 乳糜泻：导致十二指肠近端铁的吸收减少，引起 IDA。

(6) 麦胶过敏/麦胶性肠病：可以引起慢性腹泻，铁吸收减少，发生 IDA。

3、慢性肾脏病

贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）常见的合并症，既可以是绝对性 ID，也可以是功能性 ID⁷。

(1) 铁丢失过多：抗凝剂导致胃肠道失血；血液透析过程中失血，包括滤器凝血及动静脉内瘘穿刺部位或导管出血；医源性原因：实验室检查需要反复抽血。

(2) 铁吸收和回吸收减少：因为炎症导致铁调素水平增高，肾功能下降导致铁调素排出减少，使 CKD 患者的铁调素水平增高，肠道吸收铁减少、巨噬细胞和脾脏释放铁减少；部分患者需要服用质子泵抑制剂和含钙的磷结合剂，影响铁吸收。

(3) 摄入铁减少：肾功能严重受损患者，消化道中尿酸、肌酐等物质沉积，影响铁的摄入和吸收。

(4) 铁需求量增加：慢性肾功能不全，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）水平降低，补充外源性 EPO，会导致铁需要量增加。

(5) 造血功能受抑：CKD 患者肾功能下降，EPO 水平下降，红系造血功能受抑，加重贫血。

4、心力衰竭

铁缺乏在心力衰竭患者中非常常见，并且与心功能下降、生活质量受损和预后较差相关。血液携氧能力下降，细胞色素·氧化酶活性也下降，致使氧在线粒体的利用效率降低，因此铁代谢紊乱可能导致心肌炎和炎症性心肌病。无论是否有贫血，铁缺乏均可加重心力衰竭症状³⁹·。心力衰竭所致 ID/IDA 的原因包括以下几个方面：

(1) 铁摄入减少：因胃肠道黏膜淤血、水肿，患者食欲差，铁摄入减少。·

(2) 铁丢失增多：心力衰竭患者需要长期应用抗血小板、抗凝药物，导致胃肠道黏膜出血。

(3) 造血功能受抑：心力衰竭致肾灌注不足，肾脏生成 EPO 不足，影响骨髓红系造血。

(4) 铁释放障碍：心力衰竭时白介素-6 等炎性细胞因子分泌增多，铁调素水平增高，抑制铁吸收及从单核巨噬细胞释放。

5、外科手术

(1) 术前病因

术前 ID/IDA 通常是由于基础疾病所致⁴⁰，如老年患者常合并由多种原因所致的营养不良；合并慢性出血性疾病：如胃溃疡、十二指肠溃疡、肠息肉、痔疮等；由于服用抗炎镇痛药引起的消化道出血；慢性感染性疾病，如慢性骨髓炎、化脓性关节炎、骨关节结核、肺结核等；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等，可以上调铁调素，减少铁吸收和释放；恶性肿瘤患者，可以有消化道慢性失血、食欲差导致铁摄入减少等原因导致的贫血；创伤失血引起的急性贫血等。

(2) 术后病因

术后 ID/IDA 通常与手术过程及术后恢复过程相关⁴¹，术中、术后失血引起的急性贫血；由于围手术期禁食、胃肠道功能恢复缓慢或由手术创伤、炎症反应引起的摄入不足造成营养不良；术前贫血未得到纠正；术后低蛋白血症引起，胃肠黏膜水肿影响铁吸收。