念珠菌病

包括口咽部念珠菌病、食管念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头炎、慢性皮肤黏膜假丝酵母菌病、乳腺炎等，常见于免疫力受损的患者（例如晚期艾滋病或糖尿病控制不佳的患者）以及口腔卫生差的人群¹。据报道，口咽部念珠菌病是晚期艾滋病患者中最常见的机会性感染之一（发病率高达 20%），并且通常伴有食管念珠菌病。

当存在黏膜屏障破坏（如胃肠道穿孔或手术）、内源性或医源性免疫抑制、长期使用广谱抗菌药物而出现肠道内共生菌生长受抑时，念珠菌可过度生长，最终引发侵袭性感染²。

侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）为念珠菌在人体内引起的侵袭性感染，包括血流感染（又称念珠菌血症）及其他深部感染（包括腹腔内、骨关节、脑、眼、心、肾、肺、肝及脾）²，其中血流感染为最主要的类型，其次为腹腔感染及胸腔感染等³。

侵袭性念珠菌病是一个由病原体定植、感染到疾病发生的连续过程，多见于抗菌药物使用导致多部位、高强度念珠菌的定植，并伴有生理屏障（解剖屏障、功能屏障和微生物屏障）破坏，或伴有严重基础疾病等机体免疫功能低下的患者。

有研究将机械通气、广谱抗菌药物使用、中心静脉导管（central venous catheter，CVC）留置，联合以下任何一项危险因素：TPN、透析、腹部大手术、胰腺炎、糖皮质激素或其他免疫抑制剂的使用，作为发生侵袭性念珠菌病的预测指标，其灵敏度为 34%，但特异度为 90%，阴性预测值可高达 97%⁴。

也有研究将主要危险因素归为 TPN、CVC 留置、广谱抗菌药物暴露、糖皮质激素使用、腹部大手术，其灵敏度为 84%，特异度为 60%，其阴性预测值高达 99%⁵。

儿童患者侵袭性念珠菌病的高危因素包括：早产新生儿、在 ICU 接受治疗的重症患儿、血液系统恶性肿瘤患儿、异基因造血干细胞移植（HSCT）受者、接受腹腔器官（肝、肠、胰腺）移植或复杂手术的儿童^6-10；遗传性疾病（如 CARD9 原发性免疫缺陷）亦可增加侵袭性真菌感染易感性¹¹。

念珠菌，又称假丝酵母菌，为广泛存在于自然界的条件致病菌¹²，可在高达 60% 的健康人皮肤及黏膜表面检测到²。

临床上以白念珠菌（Candida albicans）最为常见，而非白念珠菌致病菌种多达 16 种以上，其中以热带念珠菌（C.tropicalis）、光滑念珠菌（C.glabrata）、近平滑念珠菌（C.parapsilosis）和克柔念珠菌（C.krusei）较为常见。

目前普遍认识到很多念珠菌存在复合群，如近平滑念珠菌复合群，包含近平滑念珠菌、似平滑念珠菌和拟平滑念珠菌，其他还有光滑念珠菌复合群、季也蒙念珠菌复合群等。

近年来，一种以前罕见的耳念珠菌（C. auris）在世界范围内流行，是酵母菌属的子囊菌酵母，属于棒孢酵母菌属的念珠菌分支，主要引起持续性、侵袭性感染，对氟康唑具有固有耐药性，对棘白菌素类和多烯类也具有一定的耐药性，正成为全球潜在威胁^13-14。耳念珠菌相关内容参考「耳念珠菌感染」

白念珠菌（C. albicans）、近平滑念珠菌（C. parapsilosis）、热带念珠菌（C. tropicalis）为最常见菌种，耳念珠菌（C. auris）在新生儿至青少年群体中呈上升趋势，其特征为院内传播及潜在多重抗真菌药物耐药性^{6,8-9,15-1819-20}。

白念珠菌以出芽方式繁殖，产生芽生孢子，呈圆形或卵圆形，直径为 4～6 μm。多数芽生孢子延伸后，不与母细胞脱离，形成假菌丝，也可见真菌丝，但光滑念珠菌不形成假菌丝。白念珠菌在沙氏琼脂培养基中呈酵母样生长，在米粉吐温琼脂培养基中可形成大量假菌丝和具有特征性的顶端厚壁孢子。念珠菌显色培养基（CHROMagar Candida）有助于临床快速鉴别常见白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌，不同种类菌种的鉴定见表 1。复合群中各菌种的生物学特性存在不同程度的差异，对抗真菌药物的体外敏感性也不尽相同。念珠菌在血琼脂及沙氏琼脂中生长良好，最适温度为 25～37℃。

近 20 年中国各中心发表的研究数据显示，念珠菌耐药现象主要见于氟康唑（8.1%~39.3%）和伏立康唑（5.4%~14.0%），但少见于棘白菌素类（1.4%~2.1%）及两性霉素 B 中（0~1%）^22-26。中国 2009—2014 年来的 CHIF-NET 动态研究显示光滑念珠菌复合体对氟康唑的耐药发生率明显上升（由 12.2% 上升至 24.0%），热带念珠菌对氟康唑（由 5.7% 上升至 21.0%）及伏立康唑（由 5.7% 上升至 21.4%）的耐药发生率也均有显著上升趋势²⁵。

CHIF-NET 研究发现，耐氟康唑菌株主要为光滑念珠菌和热带念珠菌，发生率分别为 18.3% 和 17.7%，白念珠菌和近平滑念珠菌的氟康唑耐药发生率较低，分别为 0.5% 和 5.3%^[184。但同时期中国的另一项大规模多中心研究 China-SCAN 的结果与之差异较大，研究中发生氟康唑耐药的主要为近平滑念珠菌，耐药率为 19.3%，其次为白念珠菌（9.6%），相反光滑念珠菌（4.0%）和热带念珠菌（6.0%）的氟康唑耐药发生率较低²³。

与国际报道相似，我国研究显示伏立康唑耐药在光滑念珠菌（0~17.8%）、热带念珠菌（0~13.2%）及克柔念珠菌（0~11.1%）中相对常见，而在白念珠菌中较为少见（0~0.8%）^23,25,27-29。另外，近平滑念珠菌和光滑念珠菌对伏立康唑与氟康唑存在交叉耐药现象，选择用药时需注意²³。

综合国际报道，米卡芬净耐药的现象较为少见，其主要存在于热带念珠菌（0~2.6%）、光滑念珠菌（0~2.4%）和近平滑念珠菌（0~2.3%）中^27-28。

卡泊芬净的耐药流行情况与米卡芬净相似，但美国一项多中心研究显示，高达 61.9% 的光滑念珠菌和 85.0% 的克柔念珠菌对卡泊芬净呈现耐药²⁸。

多数研究均未发现五种常见致病念珠菌对两性霉素 B 存在耐药的现象^23-24,27,30。

一旦发生各种原因导致机体免疫力下降时，白念珠菌可由毒性相对较弱的酵母相转变为毒性相对更强的菌丝相，通过释放一系列蛋白质及毒力因子完成黏附、侵袭及破坏过程³¹。白念珠菌的黏附过程由黏附素或其细胞表面的多糖分子完成。侵袭通过两种机制发生，即上皮驱动的菌丝内吞和菌丝驱动的主动渗透，内吞由宿主驱动，不需要持续的菌丝，一般在感染的前 4 h 进行，主动渗透则需要持续存在的菌丝，并且取决于肠上皮细胞的类型³²。普遍认为，渗透是菌丝逐渐伸长产生的机械压力和溶解活动共同作用的结果。入侵后，白念珠菌可分泌水解酶、念珠菌素等蛋白质及毒力因子破坏细胞，导致以中性粒细胞浸润为主的细胞炎性反应，同时通过一系列机制逃逸宿主免疫细胞的攻击，从而引起念珠菌持续感染³³。

不同的抗真菌药物耐药机制不同。

三唑类通过作用于 ERG11 编码的 14-α-羊毛甾醇去甲基化酶影响真菌细胞膜的合成，其主要耐药机制包括外排泵活性增加、基因突变致靶蛋白的过度表达、药物与靶酶亲和力下降、代谢途径的改变等³⁴。

棘白菌素类作用靶酶为（1，3）-β-D-葡聚糖（BDG）合成酶，编码该酶的 FSK1/2 发生突变是棘白菌素类耐药的重要机制³⁵。

多烯类药物的耐药相对罕见，有研究发现白念珠菌对两性霉素 B 耐药可能与基因 ERG2、ERG3、ERG5 或 ERG11 发生突变有关³⁶。

外阴阴道念珠菌病

据估计，75% 的女性在其一生中至少会患上一次外阴阴道念珠菌病³⁷。瑞典的一项全国性队列研究发现，外阴阴道念珠菌病首次发病的发病率为每 1000 人年发病 3.3 例³⁸。约 50% 的外阴阴道念珠菌病女性患者会经历至少两次发作，且高达 10% 的女性可能每年都会患复发性外阴阴道念珠菌病，因此累积患病率很高^37,39。

侵袭性念珠菌病

侵袭性念珠菌病多见于免疫功能低下患者，患病率为（2.1～21.0）/10 万，病死率达 40%～60%。最新的评估表明，每年有超过 156.5 万人受到侵袭性念珠菌病的影响^40-41。在欧洲和美国，念珠菌属引起的真菌血症占所有病例 85% 以上⁴²。

1950—2019 年研究显示，我国念珠菌血症的年均发生率估算为 5.72/10 万；念珠菌性腹膜炎的年均发生率估算为 0.67/10 万，其中 92.5% 与腹腔手术相关，7.5% 与持续腹膜透析相关⁴³。

我国 1998—2007 年间的单中心研究显示念珠菌血症的院内发生率为 0.028‰⁴⁴，侵袭性念珠菌病的发生率为 0.13‰~0.74‰^45-46；2007—2014 年间的研究中，各中心医院内念珠菌血症的发生率为 0.29‰~0.54‰ 之间^46-49，院内侵袭性念珠菌病发生率为 0.55‰²²；2013 年之后院内侵袭性念珠菌病的发病率为 0.41‰⁵⁰。

在重症患者的中，侵袭性念珠菌感染的发生率显著升高：重症监护室（ICU）中念珠菌血症发生率为 1.24‰⁵¹，侵袭性念珠菌病的发生率为 3.19‰²³，且 52.6% 的念珠菌血症发生于 ICU 住院患者中⁵²。另有研究显示，在肿瘤患者中，侵袭性念珠菌病的发生率高达 1.3‰⁵³。

多项研究发现外科患者中腹腔念珠菌病首位致病菌为白念珠菌（65%～82%），其次为光滑念珠菌（16%～20%）^54-56。但近年来非白念珠菌临床分离率呈上升趋势。

不同菌种感染特点

念珠菌病例的密切接触以及共用设备、长期护理机构转入、长期入住 ICU、高龄、各类侵入性操作（如机械通气、中心静脉置换或导尿管插管等）、合并基础疾病（如糖尿病、肿瘤或慢性肾病等）、全胃肠外营养、血液透析、免疫功能受损状态（如中性粒细胞减少症、器官移植受者、艾滋病患者或糖皮质激素使用者等）、30 d 内有手术史、COVID-19 重症、90 d 内使用广谱抗菌药物（尤其是碳青霉烯类药物）或抗真菌药物（尤其是氟康唑）均为耳念珠菌的易感人群。

白念珠菌感染多发生于≥65 岁、合并实体肿瘤、接受侵入性机械通气的患者中，而非白念珠菌感染多发生于长期住院、合并糖尿病、血液系统肿瘤、中性粒细胞缺乏、应用激素治疗、化疗、有创伤或手术史、接受全肠外营养治疗、既往有氟康唑暴露史的患者中^22,53,58-62。

非白念珠菌更常见于血流感染^25,63。

侵袭性近平滑念珠菌感染更常见于年轻、无中性粒细胞缺乏或免疫抑制状态的患者中，而侵袭性光滑念珠菌感染则常发生于年老、长期住院、合并胃肠道及肾脏疾病、接受实体脏器移植的患者中^28,63，耳念珠菌感染多发生于 ICU 住院的重症患者中，尤其合并腹泻、深部细菌感染、严重念珠菌定植及接受胃肠减压的人群中⁶⁴。

不同菌种流行情况

侵袭性念珠菌病以白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌最为常见，白念珠菌占 65%～70%，但近年来在 ICU、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植等患者中，非白念珠菌所占比例高于白念珠菌。

我国前瞻性调查研究结果显示，ICU 侵袭性念珠菌病的发病率为 0.32%，以白念珠菌为主（41.8%），其次为近平滑念珠菌（23.8%）、热带念珠菌（17.6%）和光滑念珠菌（12.3%）⁶⁵。

中国医院侵袭性真菌病监测网数据显示，4 种最常见的念珠菌依次为白念珠菌（44.9%）、近平滑念珠菌复合群（20.0%）、热带念珠菌（17.2%）、光滑念珠菌复合群（10.8%）⁶⁶。

近年来报告的多重耐药耳念珠菌所致新发念珠菌病，因其传播快、耐药广、鉴定难、病死率高而引起全球广泛关注。我国也有耳念珠菌病报道，应予高度重视^67-68。

2023 年以前，我国耳念珠菌感染发病率维持非常低的水平，每年新增病例数不超过 40 例，但是 2023 至 2024 年，全国新增病例达到 1391 例，增幅超过 300%⁶⁹。

儿童

在 0~18 岁儿童群体中，侵袭性念珠菌病的发生率在新生儿（0~28 日龄）中最高。我国研究显示，新生儿侵袭性念珠菌病的发病率高达 2.69‰~7.4‰，高于所有儿童中侵袭性念珠菌病的发病率（1.0‰~3.26‰）^24,26,70。

10%-20% 念珠菌血症患儿出现继发性病灶播散，约 30% 患儿进展为脓毒症/脓毒性休克，总体死亡率为 10%-25%，收入 ICU 的患儿死亡率接近 50%^{6,8,15-16,71-72}。

在新生儿重症监护室（NICU）中侵袭性念珠菌病的总发生率为 0.74%，其中，在低出生体重儿（体重<2 500 g）中的发生率为 0.89%，而极低出生体重儿（体重<1 500 g）中的发生率高达 3.42%⁷⁰，这提示低出生体重为念珠菌侵袭性感染的一大危险因素。

在感染菌种方面，儿童侵袭性念珠菌病致病菌仍以白念珠菌为主，占 45.3%~57.4%^24,26,7073。在我国新疆和我国台湾地区的研究中，近平滑念珠菌为第二常见致病菌，占 13.4%~27.8%^24,73。在我国一项仅纳入新生儿的研究中，光滑念珠菌为第二常见致病菌，占 19.3%~43.0%^26,70。

老年人

侵袭性念珠菌病是老年人中最常见的侵袭性真菌感染⁷⁴。老年患者抗真菌药物耐药发生率显著高于青年患者⁷⁵。

在我国针对侵袭性念珠菌病/念珠菌血症的既往研究中，60 岁以上老年人占所有患者的 44.3%~75.9%^61,76-77，65 岁以上老年人占到总体纳入人群的 41.5%~50.7%^22,51,78-79。

菌种方面，既往研究显示近平滑念珠菌感染多发生于年轻患者，白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌感染多发生于基础状态差的年老患者^28,46,80-81。然而，侵袭性近平滑念珠菌感染死亡率较其它菌种偏低^81-82，光滑念珠菌感染较其它菌种相比死亡率偏高^30,81,83。