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类风湿关节炎

rheumatoid arthritis,RA

文献评审 2025-08-25·最新修订 2025-04-28
  • 汤晓菲审核专家
    免疫科 风湿科 航天中心医院
  • 李光韬审核专家
    风湿科 北京大学第一医院
  • 崔晓萌审核专家
    风湿科 免疫科 同济大学附属第十人民医院

05月28日 更新要点

重点更新病情评估与药物治疗：
1、病情评估：推荐 SDAI 和 CDAI 评估 RA 的疾病活动度，以临床缓解为目标时亦可采用 Boolean 标准。点此查看原文
2、初始用药方案：
①甲氨蝶呤：RA 一经确诊应尽早开始 csDMARD 治疗，首选推荐甲氨蝶呤单药治疗；
②其他 csDMARD：甲氨蝶呤禁忌时选用来氟米特或柳氮磺吡啶，羟氯喹用于轻症或联合治疗，雷公藤多苷慎用于生育期患者；
③糖皮质激素：csDMARD 初始治疗或改变 csDMARD 方案时，可根据疾病活动度短期联合小剂量糖皮质激素。点此查看原文
更多未达标升级及达标后减停方案见正文。

基础知识

定义

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身性的自身免疫病，以手足多发侵蚀性小关节炎为主要临床表现，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。

危险因素

遗传因素

家族史
RA 患者的一级亲属年发病率为 10%，患病比值比（Odd Ratio，OR）为 4.4，具有 RA 家族史者，其 RA 的发生风险较一般人群高 3~9 倍1。同卵双生子共患病率为 21%~32%，高于异卵双生子（9%），提示遗传因素在 RA 发病中的作用。
易感基因
目前已确定了多个遗传易感基因。
DR4
与 RA 易感性相关的死亡受体 4（Death Receptor 4，DR4）亚型有 DRB1*0401、DRB1*0404、DRB1*0405、DRB1*0408 和 DRB1*0410。目前认为与 RA 相关的 DR4 亚型 β 链第三高变区 70~74 位点氨基酸序列具有高度的保守型，参与致病抗原肽的提呈，且 DR4 阳性者关节破坏发生早，关节外表现多，预后较差。
DQ 等位基因某些亚型增加了 RA 危险，且独立于 DR；另一方面，与 DR 连锁增强 RA 易感性。国内研究提示 RA 的易感性 DR 4/DQA 1°0301、DR 4/DQB 1*0401 基因型是汉族人易感基因。

环境因素

环境因素包括吸烟、生活行为方式等。
吸烟
吸烟是最明确的环境风险因素。吸烟可能与气道固有免疫的激活和肽基精氨酸脱亚胺酶（peptidyl arginine deiminase，PADI）的表达有关。吸烟会诱导气道中 PADI 的表达并增加蛋白的瓜氨酸化，从而刺激易感人群抗瓜氨酸蛋白自身抗体（Anti-citrulline protein autoantibody，ACPA）的合成2（图 1）。
图 1 吸烟者肺泡巨噬细胞中的瓜氨酸蛋白
图片预览
吸烟者支气管肺泡灌洗的肺泡巨噬细胞免疫染色，瓜氨酸蛋白（蓝棕色），不吸烟者无明显染色。
激素
RA 在女性中更高发。雌激素是一个明确的危险因素3。雌激素受体能在纤维样滑膜细胞中表达，并增加金属蛋白酶的产生，在巨噬细胞系中，雌激素可以促进肿瘤坏死因子的产生。而口服避孕药对 RA 有一定的保护作用4。
维生素 D
维生素 D 水平低可增加 RA 的发生风险5。

感染

目前认为病毒、逆转录病毒、细菌和支原体等病原体感染与 RA 的发生有关。潜在病原体可通过多种机制引发 RA，包括直接感染滑膜、通过与病原体成分结合的模式识别受体激活固有免疫，以及通过分子模拟机制诱导适应性免疫反应。详见表 1。
表 1 感染在 RA 中的作用
致病原潜在致病机制
支原体直接滑膜感染；超抗原
细小病毒 B 19直接滑膜感染
逆转录病毒直接滑膜感染
肠道细菌分子模拟（QKRAA，如细菌热休克蛋白）
分枝杆菌分子模拟（蛋白聚糖，QKRAA），免疫刺激 DNA（Toll 样受体 9 激活）
Epstein-Barr 病毒分子模拟（gp 1110 中的 QKRAA）
细菌细胞壁Toll 样受体 2 的激活
牙龈卟啉单胞菌Toll 样受体 2 的激活与蛋白瓜氨酸化
普雷沃菌属肠道微生物群改变
全屏查看表格
QKRAA 为 HKA-DRB1 等位基因编码的５个氨基酸序列“谷氨酸–赖氨酸–精氨酸–丙氨酸–丙氨酸”之一（包含：QKRAA，QRRAA 或 RRRAA）

发病机制

RA 的具体发病机制尚未阐明，各种先决条件（基因）和随机因素（偶然事件和环境）促进了 RA 的易感和发病。这一过程中可能涉及多种细胞间信号传递，包括巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、成纤维细胞、软骨细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞等，从而导致 RA 的发生和持续存在。
临床前期的免疫异常
在遗传因素与环境因素等作用下，RA 患病高风险人群在临床前期已有免疫异常，可表现为机体异常抗体的表达。这些异常抗体与修饰蛋白结合，有助于打破免疫耐受并导致自身免疫反应。
通过毒性暴露或固有免疫激活，反复的环境应激是 RA 最早阶段的特点6。
吸烟、细菌产物、病毒成分和其他环境刺激都可引发异常免疫反应，可导致正常多肽的修饰酶，最常见的是通过精氨酸转化为瓜氨酸，但也存在其他机制（例如赖氨酸转化为高瓜氨酸）。
自身免疫性关节炎的发病机制
外来抗原的分子模拟
某些病毒和细菌等微生物的致病性抗原蛋白或多肽与 HLA-DRB 1*0401 及*0404 有共同的氨基酸序列，可以通过分子模拟机制诱发自身免疫反应。
自身抗原的免疫激活
机体潜在的自身抗原如 HLA-DR4、热激蛋白、免疫球蛋白（IgG）、Ⅱ 型胶原、gp39 软骨抗原、蛋白多糖等，激活 T 细胞，并在局部释放大量的白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子、干扰素-γ、IL-6 等细胞因子，从而诱发关节及关节外一系列炎症和损伤。
类风湿因子与关节炎
入侵抗原同时被前 B 淋巴细胞吞噬并提呈给 T 细胞，在 Th 2 细胞因子 IL-4、IL-5 等的促发下前 B 细胞增殖分化，产生针对 IgGFc 段的自身抗体-类风湿因子（rheumatic factor，RF）。在关节腔内形成的免疫复合体沉积于关节软骨表面，通过经典途径激活补体，刺激促炎性细胞因子的产生和免疫损伤。在炎性微环境下，巨噬细胞样滑膜细胞分泌炎性细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶，导致免疫炎症反应和关节的破坏。
慢性炎症与关节畸形
固有免疫的反复活化可以直接导致慢性炎症和滑膜内的抗原呈递。在疾病发展后期，多种细胞通过核因子-κB 受体激活蛋白（receptor activator of nuclear factor-κB，NF-κB）/NF-κB 受体激活蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANK/RANKL）系统参与激活破骨细胞，促进关节畸形的发生。

流行病学

国内的流行病学
我国的发病率为 0.42%，据此估测，我国目前有 RA 患者超过 500 万人7，男女患病比率约为 1∶48-9。
多中心注册研究显示，我国 RA 患者出现关节症状的平均年龄为 46.15 岁，确诊年龄平均为 48.68 岁8。从出现症状至明确诊断平均时间 2 年以上10，其中约 40% 的 RA 患者处于高疾病活动状态11。
国外的流行病学
在大多数发达国家，RA 的患病率估计为 1%，在世界不同地区的调查中，患病率从小于或等于 0.1% 到 1.9% 不等12。有研究表明，美国成年人患 RA 的终生风险为女性 3.6%，男性 1.7%13。RA 中女性与男性患者的发病比例为 2：1~3：1。

病理

RA 的基本病变有 3 种：
关节滑膜炎
弥漫性或灶性淋巴细胞和浆细胞浸润，并伴有淋巴滤泡的形成。
类风湿血管炎
血管内皮细胞增生肿胀，血管壁纤维素样变性或坏死，血管周围淋巴细胞及浆细胞浸润。
类风湿结节
结节中央为大片纤维素样坏死灶，坏死灶周围呈栅栏状或放射状排列的成纤维细胞（又称纤维母细胞），最外层为增生的毛细血管和聚集的单核细胞、浆细胞及淋巴细胞，纤维组织包绕外周。

诊断

诊断要点：1、临床表现：早期表现包括轻微的全身和关节体征和症状。关节外表现在疾病晚期中更为常见。①全身症状：疲劳、体重减轻或低热（较少见）。②关节症状：早期表现为对称性小关节僵硬、疼痛和肿胀，累及对称分布的手和脚的小关节，晨僵时间超过 1 小时。严重的患者可能出现关节畸形及功能丧失。④关节外表现见正文。2、辅助检查：①实验室检查：血常规→慢性病贫血、血小板增多，ESR 和 CRP 升高。自身抗体→
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-08-25

1. HemminkiK,LiX,SundquistJ,et al.Familial associations of rheumatoid arthritis with autoimmune diseases and related conditions[J].Arthritis Rheum,2009,60(3):661-668.DOI:10.1002/art.24328.
2. Linn-Rasker SP ,van der Helm-van Mil AH,van Gaalen FA,et al:Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles.Ann Rheum Dis 65:366,2006.
3. Lang TJ:Estrogen as an immunomodulator.Clin Immunol 113:224,2004.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张晨阳、刘珍 （牡丹江市第二人民医院）

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