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胺碘酮相关性甲状腺功能障碍

文献评审 2022-09-01·最新修订 2022-12-06

张征审核专家
内分泌科上海大学附属仁和医院
寿成珉审核专家
内分泌科杭州市红十字会医院

基础知识

定义

1、胺碘酮是一种广泛使用的碘化苯并呋喃衍生物，按重量计算含碘量为 37%，结构与甲状腺激素相似。胺碘酮脱碘后会释放大量碘，这可能导致甲状腺功能受损，并因此导致易感个体出现甲状腺功能减退或甲状腺毒症，约 20%的用药患者会出现这些情况。

2、胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药，用于治疗室性和房性心律失常。其既可用于危及生命的紧急情况，如除颤无反应的室颤/无脉性室性心动过速¹，也可用于持续性室性心动过速患者的维持治疗，尤其是左心室功能不全患者。特定患者中，胺碘酮适用于治疗房性快速性心律失常，尤其是需要心律控制或房室结阻滞剂疗效不佳患者以及因射血分数降低而禁用其他抗心律失常药物的患者²。除潜在益处外，胺碘酮不良副作用发生率相对较高，如肺毒性、QT 间期延长、光敏性、皮肤颜色变蓝、角膜微沉积物、视神经病变、肝酶升高和甲状腺疾病³。胺碘酮为脂溶性，因此可在脂肪和肌肉组织中以高浓度长期存在。此外，其血浆半衰期很长（约 60-142 天），因此停药后仍可发生不良反应并持续很长时间⁴。

分类

1、胺碘酮诱导甲状腺功能减退症（amiodarone-induced hypothyroidism，AIH）

2、胺碘酮诱导甲状腺毒症（amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT）

（1）1 型 AIT：是碘诱导的甲状腺功能亢进症的一种形式，由碘负荷引起的自主功能甲状腺组织对甲状腺激素的过度、不受控制的生物合成引起，通常在基础结节性甲状腺肿或潜伏性 Graves 病中发生^5-7。

（2）2 型 AIT：是一种破坏性甲状腺炎，在其他方面基本正常的甲状腺^5-7。AIT 2 在碘充足地区更普遍^5-7，通常是最常见的 AIT 形式⁸。

（3）1/2 混合型 AIT：当患者获得两种类型的重叠条件时，也可识别为混合/不确定型。

病因

1、基础桥本甲状腺炎是 AIH 发生和持续存在的最常见危险因素，并且可能是女性患者中发生率更高的原因⁹。

2、AIT 1 易感因素包括：具有自主性功能的甲状腺组织，如多结节性甲状腺肿或 Graves 病；碘摄入量低和/或居住在碘缺乏地区，暴露于过量碘时，更易受 Jod-Basedow 效应的影响。

发病机制

胺碘酮影响甲状腺功能的机制可能包括两种：碘相关机制或非碘相关机制^10-11，这两者似乎均与每日或累积剂量无关^12-14。

1、AIH

Wolff-Chaikof 效应是指在碘负荷【每片200mg的胺碘酮片剂含75mg碘，脱碘作用释放约7mg游离碘。该剂量明显高于建议的正常碘每日需要量（0.15-0.30mg），因此导致碘超负荷^10-11。】的情况下，甲状腺的自身调节功能可使甲状腺激素合成及释放减少。AIH 的发病机制在于 Wolf-Chaikof 效应的逃逸失败¹⁵。

（1）碘超负荷时不会再进行生理性甲状腺碘有机化。相反，由于 Wolff-Chaikoff 效应的影响，发生有机化抑制，从而导致激素生物合成减少¹⁶。其结果是，三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）生成减少，减少到一定程度后，血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高。

（2）恢复正常碘有机化和激素合成被称为“急性 Wolff-Chaikoff 逃避效应”，表现为钠碘转运体功能下降，血清 TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4） FT4 水平恢复至基线值¹⁰。而甲状腺未能逃避 Wolff-Chaikoff 效应的患者将持续存在甲状腺功能减退。

（3）多项研究表明，过量碘暴露可抑制垂体 2 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（Iodothyronine deiodinase，D2）活性，引起下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈减少，导致血清 TSH 水平升高。然而，其机制尚不明确，TSH 升高可能是 Wolff-Chaikoff 效应导致甲状腺激素（T4、T3）减少引起的反应^17-18。

2、AIT 1

AIT 可分为 1 型和 2 型，两者具有不同的发病机制。1 型 AIT 的产生机制与 Jod-Basedow 现象有关。

（1）Jod-Basedow 现象是指接触大量的碘后，由于合成底物增加导致 T4 和 T3 合成增加。临床表现与 Graves 病类似¹⁹。甲状腺碘超负荷可导致“Jod-Basedow 现象”或碘诱导甲状腺毒症。其一般发生于具有自主性甲状腺功能潜在倾向的人群，尤其是碘缺乏区域居民中。此时，碘底物过量是甲状腺激素不受控制过量产生的原因¹⁰。

（2）1 型 AIT 一般发生在胺碘酮治疗开始后的 2-6 个月内²⁰。因碘超负荷导致甲状腺生成过量甲状腺激素时，就会发生 1 型 AIT^14,21。

3、AIT 2

（1）胺碘酮还可对甲状腺造成直接毒性。胺碘酮抑制脱碘酶，导致 T4 向 T3 和反三碘甲状腺原氨酸（reverse triiodothyronine，rT3）转化减少^14,22-23。其结果是，血清 T3 水平降低，而 rT3 升高。此外，胺碘酮本身或其代谢物去乙基胺碘酮均可抑制 T3 与其核受体结合，降低甲状腺激素相关基因的表达及其激素作用【图 1】。最后，胺碘酮或去乙基胺碘酮可能有直接细胞毒性作用，介导甲状腺细胞凋亡，引发与破坏性甲状腺炎一致的腺体组织学改变^24-26。

（2）2 型 AIT 是由于胺碘酮对甲状腺产生炎症破坏，导致甲状腺滤泡上皮细胞中的大量甲状腺激素释放至血循环。由于 2 型 AIT 的特征是甲状腺组织破坏，甲状腺激素释放进入循环，因此其被认为由胺碘酮本身的直接毒性作用所致，与碘超负荷无直接关系。2 型 AIT 可发生在胺碘酮治疗开始后数年（27-32 个月）或停药后，研究显示，胺碘酮停药后甲状腺毒症的发生率为 23%²。后一种患者常为亚急性甲状腺炎，初始阶段为甲状腺毒症，后续变为甲状腺功能正常和/或甲状腺功能减退。2 型 AIT 比 1 型 AIT 更常见²⁷，后续进展为甲状腺功能减退的风险高于非胺碘酮相关亚急性甲状腺炎（17%vs 5%）²⁸。

4、1/2 混合型 AIT

1 型和 2 型特征同时存在时，即为 1/2 混合型 AIT。

流行病学

胺碘酮诱导甲状腺疾病发生率约为 2%-24%^29-30。通常，甲状腺功能减退在胺碘酮开始用药后短期内出现（<3 个月），发生率为 10%-20%，但有 5%-10%的患者可在更晚期出现（用药后超过 1 年）⁴。Kinoshita 等人发现胺碘酮诱导甲状腺疾病发作的中位时间如下：甲状腺功能减退为 183 天，甲状腺毒症为 720 天³¹。甲状腺毒症比甲状腺功能减退少见，发生率为 5%-10%^4,29,32，但碘缺乏地区发病率较高³³。腺功能减退或甲状腺毒症也可为亚临床形式。据报告，碘缺乏地区的 AIT 发生率更高（10%），而碘充足地区的 AIH 发生率更高（22%），碘充足地区，2 型 AIT 更常见^14,27,34。

1、AIH

AIH 发病率约 5％～22％^3-4，可发生于无甲状腺自身免疫证据的患者，但其最常见于有基础慢性自身免疫性甲状腺炎的患者，女性和碘充足地区患者患病率更高^2,12,27，有研究显示：

（1）在老年男性中可达到 30.8％³⁵。

（2）甲状腺自身抗体阳性的患者在胺碘酮治疗中发生 AIH 的几率增高，且经常出现在治疗早期³⁶。

（3）使用胺碘酮的女性更易发生 AIH，男女比例为 1：1.5³²，一项纳入 1972 例患者的大型 meta 分析显示，这种情况下，有 19.2%的女性和 13.3%的男性发生 AIH¹³。甲状腺抗体阳性的女性患者发 AIH 的几率是抗体阴性的男性者的 14 倍³⁶。

2、AIT

（1）AIT 发病率大约为 5％～12％^3-4,29，在碘摄入较少的地，AIT 的发病率高于 AIH³⁷，AIT 可发生在在服用胺碘酮的任何时间，并且症状可持续到停药后 6～9 个月，与 AIH 及甲状腺功能正常患者相比，AIT 患者具有更高的心血管事件危险性。发生心血管事件的 AIT 患者普遍有更高的 FT4 水平和更低的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）³⁸。AIT 似乎更常见于男性（约 3.9%-8.5%男性 vs 0.4%女性）^39-40，但这可能反映了男性心律失常更多见。

（2）AIT 分为 1 型和 2 型，其中 2 型占 AIT 患者的 90％。1 型常见于有自身免疫性结性甲状腺肿或 Graves 病的患者，2 型常发生于甲状腺功能正常的患者⁴¹。

（3）低剂量和高剂量胺碘酮使用者发生甲状腺或肝功能障碍的风险相似，表明胺碘酮相关甲状腺毒性没有剂量依赖性^3,12-14。

（4）AIT 的并发症发生率和死亡率更高，因为 33%的 AIT 相关甲状腺危象患者入住重症监护病房，死亡率高达 23%⁴⁰。

病理生理

胺碘酮可影响甲状腺功能正常受试者的甲状腺功能测定。

1. 通常胺碘酮的使用剂量为200 mg/天，这个剂量足够保持一般受试者的甲状腺功能正常。而在使用更高剂量的胺碘酮（400 mg/天）时，也不会对受试者造成其他影响⁴²。

2、然而，所有胺碘酮治疗患者的血清甲状腺功能检查均经历早期（≤3 个月）和慢性（＞3 个月）变化（表 1）。胺碘酮的高碘含量使血浆无机碘化物增加 40 倍，尿碘化物排泄增加至 15,000μg/24 h。由于 Wolff-Chai-koff 效应，甲状腺通过抑制碘有机化和降低甲状腺激素生成率来适应碘超负荷：后者是血清促甲状腺素（TSH）浓度初始升高的主要原因。

表 1 接受胺碘酮治疗的甲状腺功能正常的受试者甲状腺功能检测的变化

检测项目	短期治疗	作用机制	长期治疗	作用机制
促甲状腺激素	升高	T4 生成减少（碘阻滞效应）（主要机制）抑制垂体 D2 活性（次要机制）抑制 T3 与其垂体受体的结合（次要机制）	正常	T4 生成正常化（碘阻滞效应逃逸）
甲状腺素（T4）：总T4 （TT4）和游离T4（FT4）	升高	抑制肝脏 D1 活性	轻度升高/正常高限	抑制肝脏 D1 活性 T4 生成率增加 T4 代谢清除率降低
三碘甲状腺原氨酸（T3）：总T3 （TT3）和游离T3（FT3）	下降	抑制肝脏 D1 活性	轻度下降/正常低限	抑制肝脏 D1 活性 T4 生成率增加 T4 代谢清除率降低
反式三碘甲状腺原氨酸	升高	抑制肝脏 D1 活性	升高	抑制肝脏 D1 活性

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D1, Ⅰ型碘化甲腺原氨酸脱碘酶（type 1 iodothyronine deiodinase）；D2, Ⅱ型碘化甲腺原氨酸脱碘酶（type 2 iodothyronine deiodinase）。

3、胺碘酮短期治疗（400 mg/天，持续 3 周）可降低 T4 生成率和 T4 代谢清除率⁴²。胺碘酮还可抑制细胞内 T4 转运和 D2 活性，从而减少细胞内 T3 生成和甲状腺激素与其同源垂体受体的结合⁴³。

4、然而，这些垂体效应也发生在长期胺碘酮治疗的慢性期，因此，与 Wolff-Chai-koff 效应相比，TSH 水平的变化可能不那么重要。随后，甲状腺从 Wolff-Chaikoff 效应中逃逸⁴⁴，导致 T4 和 TSH 血清浓度正常化。在此阶段，血清总甲状腺素（Total Thyroxine，TT4）、FT4 和 rT3 水平升高，但由于胺碘酮对肝脏 1 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（Iodothyronine deiodinase，D1）活性的抑制作用，总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）和 FT3 水平降低^45-46。血清 rT3 浓度的增加通常远远大于血清 T3 浓度的降低⁴⁷。

5、虽然胺碘酮在体内可抑制 D1 活性，但尚未在体外证实胺碘酮的这种作用，而仅证实了其代谢物的这种作用⁴⁸。

6、在胺碘酮治疗早期观察到血清 T4、T3 和 rT3 的上述变化，并在长期治疗期间持续存在。治疗 3 个月后，达到稳态，血清 TSH 恢复至基线值⁴⁸。

7、TSH 正常化可能与 T4 生成率增加和 T4 代谢清除率降低有关^42,49。T4 生成和代谢率的变化克服了对 T3 生成的阻断，从而使血清 T3 水平升高至正常范围下限⁴⁹。继续给药时观察到血清 TSH 浓度呈降低趋势，且与胺碘酮的累积剂量相关^6,49。

8、血清 TT4、FT4 和 rT3 水平保持在正常范围的上限或轻微升高，而血清 T3（生物活性激素）水平处于低-正常范围。因此，根据这种生化特征，认为胺碘酮治疗的患者的甲状腺功能是正常的。

诊断

临床表现甲状腺功能正常患者使用胺碘酮治疗时，第一个月左右，TSH、T4、FT4 和 rT3 轻微升高，但在接下来 3-6 个月恢复正常⁵⁰。由于脱碘酶受到抑制，血清 T3 水平持续降低，通常低于参考范围。1、AIH甲状腺功能减退通常由无法逃避 Wolff-Chaikoff 效应和/或存在桥本甲状腺炎或抗甲状腺过氧化酶（antithyroperoxidase，TPO）抗体阳性导致。甲状腺功能减退

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-09-01

1. Panchal AR,Berg KM,Kudenchuk PJ,et al.2018 American Heart Association focused update on advanced cardiovascular life support use of antiarrhythmic drugs during and imme- diately after cardiac arrest: an update to the American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care.Circulation.2018;138(23):e74 0-e749.

2. Siddoway LA.Amiodarone: guidelines for use and monitoring.Am Fam Physician.2003;68(11):2189-2196.

3. Ruzieh M,Moroi MK,Aboujamous NM,et al.Meta-analysis comparing the relative risk of adverse events for amiodarone versus placebo.Am J Cardiol.2019;124(12):1889-1893.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

刘珍（牡丹江市第二人民医院）、徐斌斌、莫镇杰

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