流感（儿童）

流感病毒属正黏病毒科，为有包膜病毒，具有负义单链、分节段的 RNA 基因组。根据病毒内部的核蛋白（nucleocapside protein，NP）和基质蛋白（matrix protein，MP）抗原性不同分为甲型（A 型）、乙型（B 型）、丙型（C 型）和丁型（D 型）¹。流感是由甲、乙、丙3 种流感病毒的任何一种引起的急性感染。甲、乙型引起疫病，丙型引起散发，甲型最常见。

甲型流感病毒宿主范围广，能感染包括人、猪、马、狗、禽类和海豹等多种动物，并多次引起世界性的人流感大流行。

乙型流感病毒在人和海豹中发现，可引起季节性流行和暴发，但不会引起世界性的大流行。

丙型流感病毒能在人和猪中分离到，但多以散发病例形式出现，一般不引起流行，且感染后症状较轻^1-2。

丁型流感病毒于 2011 年首次被发现³，主要感染猪、牛等，尚未发现感染人。

已知甲流病毒表面的血凝素蛋白（hemagglutinin，HA）有 18 种亚型（H1～H18），神经氨酸酶蛋白（neuraminidase，NA）有 11 种亚型（N1～N11），除 H₁₇N₁₀ 和 H₁₈N₁₁ 两种亚型仅在蝙蝠中发现，其余所有亚型均能在鸟类中检测到^1,4-5。

H₁N₁ 和 H₃N₂ 是目前引起人季节性流感的主要亚型。

一项中国北方地区 2018 年至 2019 年流行季儿童和成年人流感感染率的研究显示，儿童流感总体感染率（31%）和甲型 H₃N₂ 亚型感染率（17%）均显著高于成年人感染率（21% 和 10%）⁶。

高致病性禽流感病毒（H₅N₁、H₅N₆、H₇N₇、H₇N₃ 和 H₇N₉）和低致病性禽流感病毒（H₇N₂、H₉N₂、H₆N₁、H₁₀N₇ 和 H₁₀N₈）均有感染人的报道⁷。

甲型流感和乙型流感基因组分为 8 个基因节段，即聚合酶碱性蛋白 2（polymerase basic protein 2，PB2）、聚合酶碱性蛋白 1（polymerase basic protein 1，PB1）、聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA）、HA、核蛋白（nucleoprotein，NP）、NA、基质蛋白（M）和非结构蛋白（Non-structural protein，NS）基因。

流感病毒核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）的合成依赖于 RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），由于缺乏纠错能力，RdRp 在病毒基因组复制过程中容易导致变异。RdRP 由异三聚的 PA、PB1、PB2 三个亚基构成，其中 Cap-依赖型核酸内切酶（Cap-dependent endonuclease，CEN），属于流感病毒聚合酶 PA 亚基；PB1 作为 RNA 依赖型 RNA 聚合酶发挥作用。

流感病毒基因组具有分节段特性，可通过点突变的积累（即抗原漂移）或基因重配（即抗原转变）实现进化；NP 包裹病毒基因组 RNA 与 RdRp 共同构成病毒核心，即病毒核糖核蛋白（viral ribonucleoprotein，vRNP）复合物；M 基因编码基质蛋白（M1）和离子通道蛋白（M2）；NS 基因编码的产物包括参与免疫逃逸的 NS1 蛋白，以及介导 vRNP 核运输的核输出蛋白（nuclear export protein，NEP），也称为 NS2。

HA 负责与细胞表面的唾液酸受体结合并介导病毒包膜和细胞膜融合，促进病毒进入细胞；NA 通过切断病毒与唾液酸受体之间连接使新生子代病毒颗粒从被感染细胞表面释放^8-10（见图 1）。

近年来还发现某些流感病毒可以编码几种非结构蛋白，如 PB1-F2、PA-X 和 PB1-N40 等，PB1-F2 参与细胞凋亡和增强炎症反应，增加流感病毒致病性³。PA-X 具有核酸内切酶活性，能在转录过程中降解宿主信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA），导致宿主蛋白质合成减少，从而有助于病毒免疫逃逸³。PB1-N40 可能通过与 PB1 全长蛋白竞争性结合其他病毒蛋白或病毒 RNA，调控病毒复制和转录¹¹。

流感病毒对热、酸碱和紫外线均敏感，通常 56 ℃ 下 30 min 即可被灭活。病毒在 pH 值 3.0 以下或 10.0 以上环境时感染力很快被破坏。此外，流感病毒外层有包膜，对消毒剂和乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感，75% 乙醇或 1% 碘伏作用 30 min，均可灭活流感病毒¹²。在淡水湖中，甲型流感病毒在 22 ℃ 下可存活 4 天，在 0 ℃ 下可存活一个月以上。

感染人类的流感病毒的靶细胞主要是呼吸道黏膜上皮细胞¹³。流感病毒首先通过病毒表面的 HA 蛋白与宿主上、下呼吸道或肺泡上皮细胞的唾液酸结合，然后病毒体进入宿主细胞内质网系统，与内质网解离后释放病毒核糖核蛋白复合体，通过细胞质运输到宿主细胞核。病毒 RNA 通过宿主细胞翻译系统合成流感病毒的蛋白和 RNA，在宿主细胞膜组装成新的病毒体，通过出芽、剪切、释放等过程，形成新的病毒体^14-15。流感病毒也可以感染其他细胞，包括某些免疫细胞，但感染人类的流感病毒 HA 抗原只能在呼吸道上皮细胞中分离产生新的感染性病毒子代¹⁶。流感病毒感染后 1～3 d 往往是决定预后的关键时期，跟宿主是否具有保护性抗体及自身免疫功能有关，在流感流行时小年龄的儿童和老年患者中尤为重要¹⁷。

流感病毒感染呼吸道上皮细胞后，最初的致病机制包括病毒感染直接引起肺组织的炎症和免疫系统处理流感病毒感染时继发的炎症反应。流感病毒通过多种机制导致上皮细胞死亡，并引发免疫反应，包括释放细胞因子和趋化因子，吸引炎症细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，并激活邻近的内皮细胞，产生更多的炎性细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和趋化因子配体（chemokine cytokines ligand，CCL）-2，引起进一步的免疫细胞浸润，破坏上皮-内皮屏障¹⁸。

重症流感的发病机制不仅与流感病毒的直接细胞毒性效应有关，而且与宿主的过度炎症反应有关¹⁹。过量产生的促炎细胞因子导致炎症反应过度，其中起关键作用的是干扰素（interferon，IFN）-γ、IL-10、双调蛋白（amphiregulin，AREG）和 IL-5²⁰，导致细胞因子风暴，引起急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等严重情况，甚至死亡。儿童重症流感出现比例较高，可能与以下机制有关²¹：婴幼儿天然免疫系统发育不成熟，婴儿和儿童鼻部的炎性细胞因子水平显著高于成人²²，机体免疫功能异常，如过度活化的 Toll 样受体 3（Toll-like receptor 3，TLR3）或肺巨噬细胞功能异常等，可导致过度的炎性反应^23-24、合并细菌感染和宿主细胞能量代谢衰竭^25-26。

流感具有高度传染性。流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。一般感染者在临床症状出现前 24～48 h 即可排出病毒，在发病后 24 h 内达到高峰⁴⁰，之后缓慢下降，大多感染 6～8 d 后几乎没有病毒排出⁴¹。成人和较大年龄儿童一般持续排毒 3～8 d（平均 5 d），低龄儿童发病时的排毒量与成人无显著差异，但排毒时间更长。与成人相比，婴幼儿病例长期排毒很常见（1～3 周）⁴²。

主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播。当个体吸入受污染的空气飞沫（受感染者咳嗽或打喷嚏后）或直接接触受感染者的分泌物（例如接吻、共用手帕和其他物品、共用勺子和叉子等物品）时，病毒传播。病毒也可通过接触光滑的表面传播，如门把手、手柄和电话。

儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群。

每年流感流行季节，儿童流感罹患率为 20%～30%，某些高流行季节年感染率可高达 50% 左右^43-44。

在过去 100 年，全球共暴发 5 次全球性的流感大流行，分别为 1918 年至 1919 年"西班牙流感"[甲型（H₁N₁）]，1957 年至 1958 年"亚洲流感"[甲型（H₂N₂）]，1968 年至 1969 年"中国香港流感"[甲型（H₃N₂）]，1977 年"俄罗斯流感"[甲型（H₁N₁）]和 2009 年甲型 H₁N₁ 流感[（H₁N₁）]；其中"西班牙流感"导致 4000 万～5000 万人死亡。

中国疾病预防控制中心连续监测数据显示，流感病毒是我国 5~17 岁学龄儿童急性呼吸道感染最常见的病原体，检出率高达 18.75%，是儿童社区获得性肺炎前三位的致病原，在 0~5 岁儿童中检出率为 11.11%，在 6~17 岁儿童中为 11.69%^45-46。

北京市 2017 年至 2018 流感季节，0～4 岁和 5～14 岁 2 个年龄组流感发病率最高，分别为 33.0% 和 21.7%⁴⁷。

5 岁以下儿童感染流感病毒后出现重症和住院的风险较高⁴⁸，估计全球每年约有数万名 5 岁以下儿童死于流感相关呼吸道疾病⁴⁹。

人群特点

儿童流感罹患率高于成年人，其中又以幼儿最高。

全球 32 个随机对照试验统计显示，<18 岁组的感染率（包括有症状流感和无症状感染）为 22.5%，显著高于 18～64 岁成年人组和≥65 岁老年人组（分别为 10.7% 和 8.8%）⁵⁰。

季节和地区

季节性流感在温带地区表现为每年冬春季流行和高发，热带地区流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环⁵¹。

我国流感高峰主要集中在冬季（当年 11-12 月和次年 1-3 月），南方省份的流感高峰见于每年 4-6 月。

我国每年流感季不同地区出现甲型/H₁N₁、甲型/H₃N₂ 亚型和乙型流感病毒谱系交替优势流行⁵²。

我国甲型流感在北纬 33 度以北的北方省份呈冬季流行模式，北纬 27 度以南的最南方省份呈春季单一年度高峰，中纬度地区呈每年冬季和夏季的双周期高峰。而乙型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发⁵³。

我国 2011 年至 2019 年度乙型流感流行特征的分析显示，乙型流感的流行强度低于甲型，但在部分地区和部分年份，乙型流感的流行强度高于甲型，B/Yamagata 系和 B/Victoria 系交替占优势，以冬春季流行为主^54-55。

性别和种族

未发现基于性别的差异。未发现基于人种的差异。只有在鸟类间甲型/H₅N₁ 禽流感率和鸟与人接触程度的地理差异显著的程度上，人种似乎是禽流感的一个因素。

发病场所

90% 以上的流感暴发疫情发生在学校和托幼机构，中小学为最主要的暴发场所^56-57。校园流感疫情暴发会加剧流感在社区人群的传播⁵⁸，造成学龄儿童缺课和父母误工^59-60。流感季集体机构儿童的流感发病率可高达 31.7%⁶¹。家庭内流感暴露的继发感染率高达 38%~50%，儿童更加易感且传染性更强^62-63。