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急性链球菌感染后肾小球肾炎

文献评审 2023-08-15·最新修订 2023-08-15

路智红审核专家
小儿肾内科浙江大学医学院附属儿童医院

基础知识

定义

原发性急性肾小球肾炎（acute glomerulonephritis，AGN）是一组急性起病，以两侧肾脏弥漫性肾小球非化脓性炎症为主要病理特征的疾病，常为感染后免疫反应引起｡

原发性急性肾小球肾炎根据致病的病原菌不同，可分为急性链球菌感染后肾小球肾炎（acute post streptococcal glomerulonephrius，APSGN）和非链球菌感染后急性肾小球肾炎（non- post streptococcal glomerulonephrius），其中以 β 溶血性链球菌感染后引起者在儿童期最常见，称为急性链球菌感染后肾炎（acute post streptococcal glomerulonephritis）｡

病因

APSGN 是引发儿童急性肾小球肾炎最常见的病因，APSGN 主要是由 A 组 β 溶血性链球菌（group A beta-hemolytic streptococci，GABHS）感染引起的。¹

发病机制

目前 APSGN 的发病机制未明。该病是由于环境因素、免疫系统功能失调和遗传之间的相互复杂作用导致肾小球免疫复合物形成，免疫复合物又可引发补体系统激活，免疫细胞活化，细胞因子的释放和酶的分泌，肾组织遭到破坏，最终导致肾小球滤过率下降，球管失衡，水钠潴留，进一步出现相应临床症状。由于仅有不到 2% 的感染化脓性链球菌患儿出现明显的急性肾小球肾炎的临床症状，多数文献认为该病的发生可能与以下因素相关。

致肾炎菌株的形成

大多数 APSGN 病例继发于链球菌感染所致的咽炎，而非链球菌皮肤感染²。然而，原发感染的特性与 APSGN 的临床病程和严重程度无关³。参与 APSGN 发病机制的两种主要抗原是肾炎相关纤溶酶受体（nephritis-associated plasmin receptor，NAPlr）和链球菌致热外毒素 B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPEB）⁴。感染通过免疫复合物介导的机制激活抗 NAPlr 和 SPEB 的抗体和补体蛋白，导致其在肾小球的血管中聚集³。

NAPlr

NAPlr 是一种 A 组链球菌抗原，是具有甘油三磷酸脱氢酶活性的纤溶酶结合蛋白，主要存在于肾小球基底膜内皮下和毛细血管内中性粒细胞中⁵。

其与纤溶酶具有高亲和力，活化的纤溶酶可通过降解细胞外基质蛋白（如纤连蛋白、层黏连蛋白和纤溶蛋白等）而致肾组织损伤。

纤溶酶还可介导炎症反应、激活补体途径，产生肾小球基底膜局部炎症，促进内皮下免疫复合物沉积^6-7。

日本学者认为 NAPlr 可有助于原位免疫复合物的形成，其与肾小球纤溶酶样活性物质的沉积部位相同，但与补体 C 3 或 IgG 的沉积部位不同。

SPEB

SPEB 是一种以酶原形式分泌的阳离子半胱氨酸蛋白酶，其可促进纤溶酶原转化为纤溶酶。其也可产生白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、肿瘤坏死因子β（TNF- β）等炎症介质，诱发炎症反应⁸。

欧美国家认为 SPEB 可与 C 3 同时存在于电子致密物中^9-10。

免疫复合物的形成

循环免疫复合物的形成

患儿感染链球菌后，链球菌的细胞内外及其细胞膜分泌的细胞蛋白作为抗原，机体产生相应抗体，抗原抗体结合形成免疫复合物，随血液循环沉积于肾小球，进而诱发一系列炎症反应，诱发疾病¹¹。

原位免疫复合物的形成

循环系统中免疫复合物的沉积，激活肾小球的经典补体途径，炎症细胞活化，引起细胞损伤。

阳离子的细菌抗原可与肾小球基底膜结合，沉积于上皮下，电镜下形成“驼峰状”电子致密物¹⁰。

NAPlr、SPEB 与肾小球高度亲和，一方面其可作为游离抗原，与原位免疫复合物形成抗体，抗原抗体结合定植于肾小球基底膜中。另一方面，SPEB 可降解细胞外基质，引起免疫反应，T 细胞活化产生细胞因子，并有助于抗体形成⁶。

免疫复合物沉积在肾小球毛细血管袢，导致肾小球炎症、补体活化和毛细血管损伤¹²。

补体系统的激活

APSGN 的产生涉及补体活化的经典途径、旁路途经及甘露糖联合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）途径¹³。

免疫复合物形成可在早期激活补体途径中的经典途径。

旁路途经

补体调节蛋白可被细菌蛋白酶去除，从而激活补体的旁路途径。

此外 NAPlr 也可激活补体旁路途径，并以剂量依赖性方式诱导 iC 3 b 的形成⁶。

SPEB 与纤溶酶相互作用，裂解 C3，激活补体，启动肾小球免疫反应。

由于补体旁路途径的激活，C3 在血液检测中的水平通常较低¹⁴。然而，有 15% -30% 的患者可能出现 C1 和 C3 水平降低，而有 10% 的患者补体水平正常¹⁵。

MBL 途径：MBL（凝集素）途径的激活是从补体 C4 的激活开始。这也解释了患儿血清补体 C3 减低，部分患儿补体 C4 减低。

补体通路激活后，趋化因子 C3a、C5a 释放，炎症细胞聚集导致细胞因子活化，活性氧释放纤溶酶等，这些共同作用，导致肾小球毛细血管破坏^7,16。

自身免疫反应

如抗 IgG 抗体的形成，可能是由于免疫球蛋白在结构变化时接触到细菌表面抗原，进而改变了免疫球蛋白的免疫原性所致¹⁷。

部分抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACL）阳性的患者可出现自身免疫性溶血性贫血。

其他自身抗体如抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasimic antibodies，ANCA）、抗核抗体（anti-nucleic antibody，ANA）、抗补体抗体等，与感染的存在密切相关，但其在 APSGN 中的致病作用尚不清楚¹⁸。

炎症细胞的浸润与细胞趋化因子的形成

炎症细胞的浸润与细胞趋化因子的形成其是 APSGN 致病的中心环节。

抗原抗体结合分泌炎症介质，激活炎症细胞，分泌细胞因子，如：IL-6、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule ，ICAM-1）、淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen，LFA-1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）、巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory ptotein，MIP-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，最终介导细胞损伤¹⁹。

宿主的易感性

A 族 β 溶血性链球菌的感染并无男女比例的差异，但 APSGN 好发于人口密集、卫生条件差的地区，男性、学龄期儿童更易多见，故 APSGN 发病的差异可能是由于宿主易感性所致。

某些家族易患 APSGN，提示该家族对 APSGN 有较大的易感性¹¹。

有研究表明，在抗原呈递过程中人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）基因与 APSGN 的高发病率相关，提示宿主易感性的存在，具有 HLA-DRB 1、HLA-DRB 4、HLA-DRW 4、HLA-DP 5、HLA-II 基因的患儿患 APSGN 的可能性增加^20-21。

携带 eNOS 4 的“aa”和“ab”基因型或“a”等位基因的儿童更易发生 APSGN 并出现相应的临床表现²²。

流行病学

APSGN 主要累及 3 至 12 岁的儿童，3 岁以下儿童不常见^3,23。

APSGN 的全球发病率估计为每年 472000 例，其中 77% 的病例来自中低收入国家²⁴。在过去几十年里，由于抗生素的使用、社会经济情况和卫生条件的改善，高收入国家的 APSGN 发病率有所下降⁴。然而，在发展中国家，APSGN 仍然是儿科患者急性肾损伤的重要原因之一，也是导致患者住院的主要原因²⁵。据报道，发展中国家 APSGN 的年发病率估计为每 10万人 9.3 例²⁶。

诊断

临床表现 APSGN 在临床上可以表现为急性肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN），也可能仅表现为亚临床肾病¹。 APSGN 常表现为水肿、血尿、少尿或无尿、高血压，也可出现一系列少见复杂的临床如呼吸窘迫、肺水肿和脑病可作为 APSGN 首发临床表现，先于尿检异常出现²⁷。 Chiu 等²⁸报道

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参考文献

文献评审日期：2023-08-15

1. Demircioglu Kılıc B, Akbalık Kara M, Buyukcelik M, et al. Pediatric post-streptococcal glomerulonephritis: Clinical and laboratory data. Pediatr Int 2018; 60: 645-650

2. Eison TM, Ault BH, Jones DP, et al. Post-streptococcal acute glomerulonephritis in children: clinical features and pathogenesis. Pediatr Nephrol 2011; 26: 165-180

3. Dagan R, Cleper R, Davidovits M, et al. Post-Infectious Glomerulonephritis in Pediatric Patients over Two Decades: Severity-Associated Features. Isr Med Assoc J 2016; 18: 336-340

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