诺如病毒感染

杯状病毒科包括诺如病毒属（Norovirus），还有札如病毒属（Sapovirus，也称为沙波病毒、札幌病毒）。诺如病毒和札如病毒包含可感染人类和其他动物的病毒³。

诺如病毒为无包膜单股正链 RNA 病毒，病毒颗粒直径约 27~40 nm（图 1），基因组全长约 7.5~7.7 kb，分为 3 个开放读码框（open reading frames，ORFs），两端是 5’和 3’非翻译区（untranslated region，UTR），3’末端有多聚腺苷酸尾（PolyA）¹。

ORF1 编码一个聚蛋白，翻译后被裂解为与复制相关的 7 个非结构蛋白，其中包括 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp）。ORF2 和 ORF3 分别编码主要结构蛋白（Virus Protein 1，VP1）和次要结构蛋白（VP2）⁴。

病毒衣壳

病毒衣壳由 180 个 VP1 和几个 VP2 分子构成，180 个衣壳蛋白首先构成 90 个二聚体，然后形成二十面体对称的病毒粒子。

根据蛋白在衣壳中的位置，每个衣壳蛋白可分为两个主要区域，分别为壳区（shell domain，S 区）和突出区（protruding domain，P 区），二者之间是由 8 个氨基酸组成的铰链区（hinge）连接。

S 区由衣壳蛋白的前 225 个氨基酸组成，形成病毒内壳，围绕病毒 RNA。

P 区由剩余的氨基酸组成，进一步分为两个亚区 P1 区和 P2 区。

P 区通过二聚体相互作用增加衣壳稳定性并形成电镜下可见的病毒粒子突出端。

P2 区高度变异，包含潜在的抗原中和位点和受体组织血型抗原（histoblood group antigens，HBGAs）识别位点。

VP2 位于病毒粒子内部，被认为参与衣壳聚集⁵。

根据基因的序列同源性，诺如病毒可分为 10 个基因群（genogroup，G）和 49 个基因型^6-8。

GI、GII 可引发人类多数疾病⁹¹⁰¹¹，人类最常感染 GII（主要是 GII.4，其次为 GII.17 等其他类型），其次为 GI 和 GIV；GIV 分为两个基因型，GIV.1 感染人，GIV.2 感染猫和狗^12-13。

根据衣壳蛋白区系统进化分析，GI 和 GII 进一步分为 9 个和 22 个基因型，除 GII.11、GII.18 和 GII.19 基因型外，其他可感染人。基因型 GII.4 与 20 世纪 90 年代中期以来多数全球流行病有关，且感染后果比其他基因型更严重，包括住院率和死亡率都更高^14-20。

GVI 也可感染人，但很少被检出。

GIII、GV 和 GVI 分别感染牛、鼠和狗。

不同的诺如病毒株之间时常重组，点突变也很常见，因此该病毒的遗传多样性会快速改变；许多重组病毒株都具有原型病毒株的感染力和毒力^21-23。虽然诺如病毒的基因序列、病毒株间遗传重组和受体结合特征存在差异，但各基因组病毒引起的疾病在临床上无法区分。GI、GII 可能因 RNA 复制的点突变和 2 种相关病毒重组所致的毒株多样性，每 2~4 年出现 1 次新型流行性诺如病毒毒株⁹。

诺如病毒在环境中十分稳定，在 0~60℃ 的温度范围内可存活，且能耐受 pH 2.7 的环境室温下 3 h、20％乙醚 4 ℃ 18 h、普通饮用水中 3.75~6.25 mg/L 的氯离子浓度（游离氯 0.5~1.0 mg/L）。使用 10 mg/L 的高浓度氯离子（处理污水采用的氯离子浓度）可灭活诺如病毒，酒精和免冲洗洗手液没有灭活效果。

诺如病毒主要通过患者的粪便排出，也可通过呕吐物排出；在起病之后，粪便中排出诺如病毒的平均持续时间为 4 周，并且最初的 24-48 小时中排出量最大^24-31。如果宿主的免疫功能受损，则感染后粪便中的病毒排出就会持续数月^27,32。

保护性免疫持续时间短，在 2~3 年后可发生同一毒株再次感染³³，社区诺如病毒传播的数学模型估计免疫持续时间为 4~8 年³⁴。

研究表明，诺如病毒的免疫保护力可持续 6~24 个月，即使先前感染过诺如病毒，同一个体仍可重复感染同一毒株或不同毒株的诺如病毒³⁵。

再感染十分常见，但最常见的基因型（GII.4）很少在儿童期引起有症状的再感染，可见既往感染可预防相同基因型感染，而且有可能会预防同一基因群中不同基因型的感染。

对不同基因群的诺如病毒（基因相似度更小）防护作用可能较弱^36-37。因此不同时间暴露于多种诺如病毒株可导致重复感染，但许多感染都无症状³⁸。

体液免疫

诺如病毒感染可以诱导病毒特异性免疫球蛋白 G（Immunoglobulin G，IgG），免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白 M（Immunoglobulin M，IgM）抗体，即使在既往暴露人群中也是如此；血清 IgG 水平可以持续数月，而 IgA 和 IgM 似乎持续时间短。

诺如病毒感染同样诱导了粘膜 IgA 应答，有报道粪便 IgA 水平与胃肠炎的保护有关。

抗体可以防止相同或相关毒株的再感染，但基因组的多样性实际上证实了通过 1 次感染产生的抗体并不能对整个基因组提供保护作用。

细胞免疫

诺如病毒感染诱导辅助性 T 细胞 (T helper cell 1，Th1） 簇分化抗原 4（cluster of differentiation 4，CD4 ）细胞应答；T 细胞可能在诺如病毒基因组内发生交叉反应。

诺如病毒有高度传染性^9-10,39主要原因有感染量较低（18~2800 个病毒粒子^40-41）；约有三分之一的患者在出现临床症状之前即可排出病毒；出现临床症状之后的排毒持续时间长^42-43；病毒可以在温差极大（从冰点直到 60 ℃）的环境中维持稳定性且可以在这样的环境中持续存在数日⁴⁴；对于毒株的遗传多样性，宿主缺乏完善的交叉保护；病毒不断进化从而导致新毒株的出现。部分人群即使暴露于大剂量诺如病毒仍不会感染，这可能与先天宿主因素和后天获得性免疫有关^9-10。

宿主组织-血型抗原

诺如病毒感染可能依赖于与宿主组织-血型抗原的结合，并可能有毒株特异性，这些抗原可能作为病毒感染的受体或辅助因素⁴⁵。相关因素包括参与诺如病毒结合的 ABO 血型、Lewis 组织血型和 HBGA 分泌型⁹。不同基因群的病毒识别的血型抗原也不同^35,46-48。

人类之所以最常感染 GII.4 基因型病毒，可能是因为其可感染存在各种分泌型组织血型抗原及不同抗原表达水平的个体。尽管如此，只有少数体内研究支持不同 GII.4 亚型对分泌型组织血型抗原的亲和力不同这一假说。

岩藻糖基转移酶 2（fucosyltransferase 2，FUT2）基因型

1，2-岩藻糖转移酶基因突变导致 HBGAs 缺乏表达者（非分泌型），可能不容易感染诺如病毒⁴⁹。

在儿童患者中 FUT2 基因型与诺如病毒感染风险增加相关，尤其是 GII.4 病毒，FUT2 控制肠道中 HBAGs 的分泌，因此它可能不仅仅与疾病相关，实际上是引发疾病的原因。

FUT2 等位基因具有血统特异性，据报告，携带者更可能是中美洲人⁵⁰。血清抗体阻断诺如病毒 HBAG 结合与诺如病毒性胃肠炎的保护作用有关⁵¹。

GII.4 变异株，Den Haag 和 New Orleans 可以感染分泌型（携带功能性 FUT2 基因的人群）以及非分泌型（携带 428 G>FUT2 基因无义突变的人群）²⁵。

患者和隐性感染者是主要传染源。

与无症状的病毒排泄者相比，诺如病毒传播更常发生于有症状的患者中，并且院内传播常见^52-53。传播途径多种多样^9-11,39，粪-口途径是主要的传播方式，但也可能发生呕吐-口传播，可通过多种载体传播，包括人传人、环境、气溶胶、摄入污染的食物或水⁵⁴，一起暴发中可能存在多种传播途径。

粪-口途径

人传人可通过粪-口途径（包括摄入粪便或呕吐物产生的气溶胶）或间接接触被排泄物污染的环境而传播。

食源性传播

食源性传播是通过食用被诺如病毒污染的食物进行传播，污染环节可出现在感染诺如病毒的餐饮从业人员在备餐和供餐中污染食物，也可出现食物在生产、运输和分发过程中被含有诺如病毒的人类排泄物或其他物质（如水等）所污染。诺如病毒是食源性疾病暴发的主要原因，但仅极少数暴发涉及特定食物^55-56。

与诺如病毒暴发有关的食物包括绿叶菜类、新鲜水果和甲壳类（包括牡蛎）、沙拉、三明治、糖霜，以及芹菜、甜瓜和覆盆子等农产品。

一项研究发现，有 67 起诺如病毒暴发是源于某种特定食物，最常见的食物是叶类蔬菜（30%）、水果（21%）和软体动物（19%）⁵⁵。

经水传播

可由桶装水、市政供水、井水等其他饮用水源被污染所致。

其他途径

诺如病毒感染的传播途径还包括：含有病毒颗粒的呕吐物飞沫经空气传播、污染物污染等。

人类是诺如病毒已知的唯一宿主⁹。

诺如病毒是全球范围内流行性胃肠炎的最常见病毒性病因，也是社区流行性腹泻的常见病因^2,54,57-58。在大多数将轮状病毒疫苗纳入全国免疫接种程序的国家，诺如病毒已成为 5 岁以下儿童胃肠炎最常见的病因^59-64。中国一直将诺如病毒列入丙类传染病中“其他感染性腹泻病（除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病）”进行报告管理，这在一定程度上影响了以呕吐为主要症状的诺如病毒感染病例及其暴发的报告。

美国疾病控制与预防中心（the centers for disease control and prevention，CDC）估计每年诺如病毒平均可导致 1900 万至 2100 万人患病、5.6 万至 7.1 万人住院并可引发 570 至 800 例死亡病例⁶⁵，超过 90% 的非细菌性胃肠炎暴发是由诺如病毒引起的。

在 2021 和 2022 年，12 个诺如病毒前哨检测和追踪网点（NoroSTAT）向美国疾病预防控制中心（centers for disease control and prevention，CDC）上报了 992 起诺如病毒暴发，而 2019-2020 监测年为 1056 起，2020-2021 监测年为 343 起。在大流行之前的监测年，这些州上报的诺如病毒暴发为 1219（2015-2016 年）-1471（2018-2019 年）起。

2014 年发表的一项系统综述和 Meta 分析，纳入了 48 个国家报道的 175 篇文献，结果发现 1/5 的急性胃肠炎病例是由诺如病毒感染引起，在社区病例、门诊和住院病例中所占比例分别是 24%、20％和 17%²。中国的研究也发现，儿科门诊和住院患者中诺如病毒感染的比例与全球水平相似（26%）⁶⁶。

诺如病毒胃肠炎可累及各年龄段的患者，在幼儿中的发病率最高。可能是幼儿第二常见的（次于轮状病毒）、以及年龄较大儿童和成年人中最常见的病毒感染体。

英国的一项研究中，诺如病毒胃肠炎在 5 岁以下的儿童中发病率为每年 21.4 次/100 人，而在 5 岁以上的儿童中，诺如病毒胃肠炎的发病率为每年 3.3 次/100 人⁶⁷。

一项美国 2014-2016 年的监测研究估计，就诊率为 5.5/1000 人年，在 5 岁以下儿童中最高（20.4/1000 人年），其次为≥65 岁成人（4.5/1000 人年）⁶⁸。

无症状的诺如病毒感染者常常会在粪便中排出病毒，尤其是儿童^69-70。

一篇纳入 81 项研究的 meta 分析显示，无症状诺如病毒排出的总体患病率为 7%，儿童高于成人（8% vs 4%）⁷⁰。

几项横断面调查对 5 岁以下儿童的隐性感染比例进行研究，研究对象主要来自社区中抽取的健康儿童^69,71-73，少数研究选自在医院就诊的无胃肠炎表现的患病儿童^74-75。研究结果显示隐性感染比例相差较大：

英国一项大型研究⁶⁹和布基纳法索研究⁷¹发现隐性感染比例超过 24%，尼加拉瓜、法国等研究在 8%~11.7%^2,72-73，而中国和越南的研究仅为 2.7%~2.8%^74-75。

但健康儿童和非急性胃肠炎患病儿童的隐性感染比例差异无统计学意义。研究结果差异较大可能与研究时间不同等因素有关。

巴西于 2009 年 10 月至 2011 年 10 月期间对一所托幼机构进行了两年随访，其间诺如病毒隐性感染比例为 37.5%⁷⁶；墨西哥的一项研究对 6~22 月龄儿童随访了 3 个月，49.2％ 的儿童出现了隐性感染⁷⁷。

GII.4 仍是美国和全世界大多数地区的主要基因型。

2005-2006 年，GII.4 的两株变异株引起了澳大利亚和新西兰的诺如病毒感染暴发⁷⁸。随后，在英国发生的诺如病毒暴发中，约有 1/4 的暴发又与其中一株变异株有联系。基因型内重组导致 GII.4 变异株在 2009 年美国和 2012 年澳大利亚肆虐⁷⁹。

2012 年，GII.4 悉尼株（得名于最初分离自澳大利亚悉尼）取代了 GII.4 新奥尔良株，成为美国的主要诺如病毒株⁸⁰，从 2012 年 9 月到 12 月，这种新病毒株引起的暴发占比从 19% 升至 58%。

在 2021 和 2022 年经实验室确认且有分型信息的暴发事件中，43% 是 GII.4 悉尼株（P16），其自 2015-2016 年出现后便成为主要的诺如病毒株⁸¹。

2014 年，中国出现了 GII.17 变异株，并且已传播至全世界。该变异株感染的临床表现与既往占主要地位的病毒株无法区分。2014 年 9 月~2016 年 3 月，在 4 大洲 13 个国家发现了诺如病毒 GII.17 Kawasaki 变异株（加拿大、中国、德国、匈牙利、意大利、日本、荷兰、新西兰、俄罗斯、斯洛文尼亚、韩国、泰国和美国）⁸²。GII.17 Kawasaki 变异株与 2014~2015 年中国和美国季节性流行病有关⁸³。

诺如病毒一年四季均可致病，但主要在温带气候，11 月至次年 4 月之间流行。

根据 2013 年发表的系统综述，全球 52.7％的病例和 41.2％的暴发发生在冬季（北半球是 12 月至次年 2 月，南半球是 6~8 月），78.9％的病例和 71.0％的暴发出现在凉爽的季节（北半球是 10 月至次年 3 月，南半球是 4~9 月）⁸⁴。

Liu 等人⁸⁵于 2007 年 7 月至 2008 年 6 月在中国北京进行了一项研究其结果发现，在所有病例中 26.6% 检测到诺如病毒。在研究进行的大部分时间内，诺如病毒感染一直存在，但在冬季和早春最常见。

美国的一项研究纳入了超过 1600 份粪便样本，来自因胃肠炎而到退伍军人事务部医疗中心就诊的患者，总共 6% 的样本检出诺如病毒，11 月到次年 4 月的感染率高于其他月份（9% vs 3%）⁸⁶。