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慢性乙型肝炎病毒感染

文献评审 2025-05-16·最新修订 2025-06-06

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
张金梅审核专家
消化内科华中科技大学协和深圳医院
王文审核专家
传染科中国医科大学附属第一医院

基础知识

在临床实践中，急性乙肝很少见，并且95%以上不需要抗病毒治疗，对急性乙型肝炎仅少量涉及。

自然史

HBV 感染的自然史主要取决于病毒（病毒学、生物化学及组织学特征）和宿主相互作用，其中 HBV 感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及 1 岁以下婴幼儿的 HBV 感染慢性化风险为 90%¹，而成人 HBV 感染慢性化风险＜5%。一般将慢性 HBV 感染划分为 4 个期^2-4，即 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染（也称免疫耐受期、慢性 HBV 携带状态）、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎（CHB）（也称免疫清除期、免疫活动期）、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染（也称非活动期、免疫控制期、非活动性 HBsAg 携带状态）和 HBeAg 阴性 CHB（也称再活动期），见表 1。

表 1 慢性 HBV 感染自然史分期

项目	HBeAg阳性慢性HBV感染(免疫耐受期、慢性HBV携带状态)	HBeAg阳性CHB(免疫清除期、免疫活动期)	HBeAg阴性慢性HBV感染(非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态)	HBeAg阴性CHB (再活动期)
HBsAg(IU/mL)	>1×10⁴	＋	<1×10³	＋
HBeAg	＋	＋	－	－
HBV DNA(IU/mL)	>2×10⁷	＋	－	＋
ALT	<正常值上限	持续或反复升高	<正常值上限	持续或反复升高
肝脏病理学	无明显炎症坏死和纤维化	有明显炎症坏死和/或纤维化	无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化	有明显炎症坏死和/或纤维化

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注：HBV 为乙型肝炎病毒；HBsAg 为乙型肝炎表面抗原；抗-HBs 为乙型肝炎表面抗体；HBeAg 为乙型肝炎 e 抗原；抗-HBe 为乙型肝炎 e 抗体；抗-HBc 为乙型肝炎核心抗体；ALT 为丙氨酸转氨酶；CHB 为慢性乙型肝炎

HBeAg 阳性慢性 HBV 感染

又称慢性 HBV 携带状态^5-6，患者处于免疫耐受期，年龄较轻，HBV DNA 定量水平（通常>2×10⁷IU/mL）较高，血清 HBsAg（通常>1×10⁴IU/mL）较高、HBeAg 阳性，但血清 ALT 和 AST 持续正常（1 年内连续随访 3 次，每次至少间隔 3 个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg 水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。

HBeAg 阳性慢性乙型肝炎

本期患者处于免疫清除期。患者血清 HBsAg 阳性、HBeAg 阳性，HBV DNA 阳性，伴有 ALT 持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死，或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化（≥F2）。

HBeAg 阳性 CHB 患者可出现自发性 HBeAg 血清学转换，年发生率为 2%～15%。年龄＜40 岁、ALT 升高、HBV A 基因型和 B 基因型患者的发生率较高^2,7。HBeAg 血清学转换后，每年有 0.5%～1.0% 发生 HBsAg 清除⁸。

研究⁹显示，HBsAg 转阴 10 年后，约 17.8% 的患者血清 HBV DNA 仍为阳性。＞50 岁，或已有肝硬化，或合并 HCV 或 HDV 感染者，即使 HBsAg 消失，仍有可能发生 HCC，但发生率较低¹⁰。

HBeAg 阴性慢性 HBV 感染

又称非活动性 HBsAg 携带者^11-12。本期患者处于免疫控制期，血清 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA<2×10³IU/mL，HBsAg<1×10³IU/mL，ALT 和 AST 持续正常（1 年内连续随访 3 次以上，每次至少间隔 3 个月），影像学检查无肝硬化征象，肝组织检查显示组织活动指数（histological activity index，HAI）评分<4 或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。

HBeAg 阴性慢性乙型肝炎

此期为再活动期。患者血清 HBsAg 阳性、HBeAg 持续阴性，多同时伴有抗-HBe 阳性，HBV DNA 阳性，伴有 ALT 持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死，或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化（≥F2）。

不确定期慢性 HBV 感染

部分未经治疗的慢性 HBV 感染者随访 1 年，按其 HBV DNA、ALT 水平及组织学均难以明确归于以上 4 期，在文献中被称为“不确定期”慢性 HBV 感染，约占 28%~55%。

所谓“不确定期”患者，并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期。主要包括不能明确区分 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染者与 HBeAg 阳性 CHB 患者，以及不能明确区分 HBeAg 阴性 HBV 感染者与 HBeAg 阴性 CHB 患者。

相较于真正的慢性 HBeAg 阳性感染者（也称免疫耐受期）或 HBeAg 阴性的 HBV 感染者（也称非活动期），这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗。

病原学

HBV 属嗜肝 DNA 病毒科（hepadnaviridae），有包膜，基因组长约 3.2 kb，为部分双链环状 DNA。其基因组编码 HBsAg、乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）、HBeAg、病毒聚合酶和乙型肝炎病毒 x 蛋白（Hepatitis B Protein X，HBx 蛋白）。

HBV 的抵抗力较强，但 65℃ 中 10 h、煮沸 10 min 或高压蒸气均可灭活 HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等对 HBV 也有较好的灭活效果。

HBV 通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞¹³。侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA 在细胞核内以负链 DNA 为模板，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA 半衰期较长，难以从体内彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一。HBV 以 cccDNA 为模板，转录成几种不同长度的 mRNA，其中，3.5 kb 大小的前基因组 RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清 HBV RNA 水平被认为可能与肝组织内 cccDNA 的转录活性有关。HBV 可以整合入宿主肝细胞基因中，HBV 整合被认为与 HBsAg 持续表达和 HCC 发生密切相关^14-16。

HBV 至少有 9 种基因型（A 型至 Ⅰ 型）和 1 种未定基因型（J 型）¹⁷。我国以 B 基因型和 C 基因型为主。B 型和 C 型 HBV 感染者的母婴传播发生率高于其他基因型，C 型与较早进展为肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相关。HBV 基因型与疾病进展和干扰素-α 治疗应答有关^18-20。HBeAg 阳性患者对干扰素-α 治疗的应答率，B 型高于 C 型，A 型高于 D 型²¹。

发病机制

慢性 HBV 感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV 不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性 HBV 感染者进展为肝硬化甚至 HCC 的重要因素。

非特异性（固有）免疫应答在 HBV 感染初期发挥重要作用，它启动后续特异性（适应性）免疫应答^22-23。HBV 可依托自身 HBeAg、HBx 等多种蛋白质成分，干扰 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）、维甲酸诱导基因 Ⅰ（retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）两种抗病毒信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB 患者常表现为外周血中髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）和浆样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）频数降低，且 mDC 成熟障碍，pDC 产生干扰素-α 能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生 HBV 特异性 T 细胞的能力下降，不利于病毒清除。

HBV 特异性（适应性）免疫应答在清除 HBV 中起主要作用²⁴。主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ 类分子限制性的 CD8+细胞毒性 T 细胞可诱导病毒感染肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素-γ，以非细胞溶解机制抑制肝细胞内的 HBV 基因表达和复制²⁵。慢性感染时，HBV 特异性 T 细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力均显著降低，功能耗竭，可能是导致 HBV 持续感染的机制之一²⁶。HBsAg 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞数量缺乏和/或功能不足，是导致慢性 HBV 感染者发生免疫耐受或免疫应答不充分的重要原因²⁷。

流行病学

传染源

主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。

传播途径

主要经母婴、血液（包括皮肤和黏膜微小创伤）和性接触传播。

成人主要经血液和性接触传播

输注未经严格筛查和检测的血液和血制品、不规范的血液净化、不规范的有创操作（如注射、手术及口腔科诊疗操作等）；经破损的皮肤或黏膜传播，如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙具等²⁸；与 HBV 感染者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者、男男同性性行为者²⁹。

新生儿主要经过母婴传播和血液传播

在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规化前，HBV 以母婴传播为主，占新发感染的 40%～50%³⁰，多发生在围生期。

通常发生在分娩过程和产后，宫内感染非常罕见。

产程中（包括剖宫产术中），胎儿或新生儿暴露于母体的血液和其他体液中，病毒可进入新生儿体内；新生儿出生后与母亲密切接触，也可发生传播。

HBV 本身不直接致病，不引起胎盘损伤，通常不能通过胎盘，真正的宫内感染非常罕见，母婴传播预防失败并不说明是宫内感染³¹。

HBsAg 阳性父亲的精液中可存在病毒，但精子细胞中无病毒，精液中的病毒也不能感染卵母细胞，HBV 不能感染受精卵而引起子代感染。

母亲的 HBV DNA 水平与新生儿感染 HBV 风险密切相关：HBeAg 阳性、HBV DNA 高水平母亲的新生儿更易发生母婴传播³²。

对 HBsAg 阳性和 HBeAg 阴性孕妇行羊膜腔穿刺术不增加母婴传播的概率，且各项研究的结果一致^33-35。

对 HBeAg 阴性孕妇，有行羊膜腔穿刺术指征时，不必担心 HBV 母婴传播。

对孕妇 HBeAg 阳性或高病毒水平，羊膜腔穿刺术是否增加 HBV 母婴传播，由于研究纳入的病例数量较少，且报道的结果不一^33-35，是否增加 HBV 母婴传播，尚不能提出明确建议，有待进一步研究。

HBsAg 阳性孕妇，如果确实有侵入性产前诊断或宫内治疗的适应证，需权衡利弊后再决定。如果实施了侵入性产前诊断或胎儿宫内治疗，尽可能随访其子代，观察有无感染，同时积累证据。

不经呼吸道和消化道传播

日常学习、工作或生活接触，如在同一办公室工作（包括共用计算机等）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染 HBV。

不经昆虫传播

流行病学和实验研究未发现 HBV 能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播³⁶。

易感人群

人群普遍易感。有注射毒品史、应用免疫抑制剂治疗的患者，既往有输血史、接受血液透析的患者，HCV 感染者、HIV 感染者、HBsAg 阳性者的家庭成员、有接触血液或体液职业危险的卫生保健人员和公共安全工作人员、囚犯，以及未接种乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有较高的 HBV 感染风险²⁸。

发病率

2022 年全球估计有 120 万例新 HBV 感染，2.54 亿人患有慢性 HBV 感染。乙型肝炎相关并发症，包括肝硬化和肝癌，导致 108 万人死亡³⁷。HBV 感染呈世界性流行，受到 HBV 感染发生年龄等因素的影响，不同地区 HBV 感染的流行强度差异较大。

据2022年 Polaris Observatory Collaborators 公布数据显示，我国 HBV 感染者达7974万人³⁸。

据世界卫生组织（world health organization，WHO）报道，2019 年全球一般人群 HBsAg 流行率为 3.8%，约有 150 万例新发 HBV 感染者，2.96 亿例慢性感染者，82 万例死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化或 HCC 等相关疾病³⁹。

西太平洋地区为中流行区，2019 年一般人群 HBsAg 流行率为 5.9%，约有 14 万例新发 HBV 感染者，1.16 亿例慢性感染者，47 万例死于 HBV 感染相关并发症。

2014 年中国疾病预防与控制中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）调查结果显示，我国 1~29 岁人群的 HBsAg 阳性率为 2.94%，5 岁以下儿童为 0.32%。

诊断

诊断要点：1、临床表现：① 慢性HBV感染：多数无症状，进展至肝硬化或肝外表现时可能出现症状；急性发作时可能表现为急性肝炎或肝功能衰竭。② 急性乙型肝炎：70%无症状或无黄疸，约30%表现为黄疸型肝炎，潜伏期1-4个月。前驱期血清病样综合征，随后出现厌食、恶心、黄疸、右上腹不适等，通常1-3个月内缓解。慢性乙型肝炎急性发作ALT升高超过6个月提示疾病进展为慢性肝炎。2、辅助检查：① HBV血清学检

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参考文献

文献评审日期：2025-05-16

1. INDOLFI G,EASTERBROOK P,DUSHEIKO G,et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol,2019,4(6):466-476.

2. LIAW YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment[J]. Liver Int,2009,29(Suppl 1):100-107.

3. FANNING GC,ZOULIM F,HOU J,et al. Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection:Towards a cure[J]. Nat Rev Drug Discov,2019,18(11):827-844.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、韩焕钦（广东医科大学附属医院）、张雯雯、张晨阳