芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装）

雌二醇片含雌二醇 1 mg；

雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 1 mg 和地屈孕酮 10 mg。

● 患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史

● 患有或疑似患有雌激素敏感性肿瘤（如子宫内膜癌）

● 原因不明的阴道出血

● 未治疗的子宫内膜增生过长

● 有活动性静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）史

● 患有易栓症（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺乏症，见【注意事项】）

● 活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（心绞痛、心肌梗塞）

● 急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史

● 卟啉症

● 已知或可疑妊娠

● 已知对本品活性成份或任何辅料过敏

本品为雌二醇和地屈孕酮组成的雌-孕激素复方制剂。

本品活性组份为合成的 17β-雌二醇，具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生物特性。雌二醇可以替代更年期妇女雌激素生成的减少，减轻更年期的症状。

地屈孕酮是具有口服活性的孕激素，与肠道外给药的孕酮活性相当。因雌激素促进子宫内膜的生长，雌激素水平升高将会增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。添加孕激素可大大降低未切除子宫的妇女雌激素诱导的子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。

●吸收：

雌二醇的吸收取决于粒径大小：微粉化的雌二醇在胃肠道中很容易被吸收。

下表提供了各个剂量微粉化雌二醇（E2）、雌酮（E1）和硫酸雌酮（E1 S）的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值（SD）的方式提供：

●分布：

雌激素以结合的形式和未结合的形式存在。约 98%-99% 应用剂量的雌二醇与血浆蛋白结合，其中约 30%-52% 与白蛋白结合，同时约 46%-69% 与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。

●代谢：

口服后，雌二醇被完全代谢。主要的非结合和结合的代谢产物为雌酮和硫酸雌酮。这些代谢产物可发挥雌激素效应，直接发挥雌二醇的作用或转化为雌二醇发挥作用。硫酸雌酮可能进入肝肠循环。

●消除：

在尿中，主要的化合物为雌酮和雌二醇的葡萄糖醛酸化产物。消除半衰期在 10-16 个小时之间。

在哺乳的母亲中，雌激素可分泌到乳汁中。

●剂量和时间的依赖关系：

每日口服芬吗通之后，雌二醇浓度约在五天后达到稳定状态。

一般情况下，稳态浓度在用药的 8 到 11 天内出现。

●吸收

口服地屈孕酮片 10 mg 后，地屈孕酮被迅速吸收。地屈孕酮及其活性代谢物 20α-二氢孕酮（DHD）的血药浓度峰值分别约为 3.2 ng/mL 和 57 ng/mL；相应的 T_max值中位数分别为 0.75 和 1.75 h。地屈孕酮和 DHD 随时间变化的总药物暴露量（AUC）分别约为 9.1 和 220 ng.h/mL。地屈孕酮的绝对生物利用度（20 mg 口服剂量对比 7.8 mg 静脉输注剂量）是 28%。

单次给药后，进食可使地屈孕酮的血药浓度达峰时间延迟约 1 小时，导致地屈孕酮血药峰浓度降低约 20%，但未影响地屈孕酮和 DHD 的暴露程度。

观察到的进食对地屈孕酮血浆峰浓度的影响不具有临床意义。因此，本品可与食物同时服用。

● 分布

地屈孕酮静脉给药后，稳态分布容积约为 1400L。超过 90% 的地屈孕酮和 DHD 与血浆蛋白结合。

● 代谢

口服给药后，地屈孕酮快速代谢为 DHD。体外数据显示，代谢的主要途径（即产生 DHD 的途径）是在人细胞质中经醛酮还原酶 1c（AKR1c）催化。除这种胞内代谢外，还存在经细胞色素 P450 同工酶（CYP）（几乎完全为 CYP3A4）的其他代谢途径，生成不太重要的代谢物。主要活性代谢物 DHD 的浓度在给药后达峰时间与地屈孕酮相似。DHD 的血药浓度明显高于原形药。DHD 和地屈孕酮的 AUC 与 C_max比值为 25 和 20。地屈孕酮和 DHD 的平均终末消除半衰期均约为 15 小时。所有表征代谢物的共同特征是维持原药的 4，6-二烯-3-酮的构型和 17a-羟基缺乏。这表明地屈孕酮缺乏雌激素和雄激素效应。

● 消除

标记地屈孕酮口服给药后，平均 63% 的剂量经尿液排泄。总血浆清除率为 6.4L/分钟。排泄在 72 小时内完成，尿液中的 DHD 主要为葡糖醛酸结合物。

●剂量和时间依赖性

口服剂量范围为 2.5-20 mg 时，单次给药和多次给药的药代动力学呈线性。比较单次给药和多次给药的药代动力学发现，地屈孕酮和 DHD 的药代动力学未随重复给药而改变。稳态条件通常在治疗 3 天后达到。

国外临床试验：

中国临床试验：

在中国进行了一项堆二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）开放性、随机对照注册临床试验，以评价雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）在治疗中国妇女围绝经期综合征中的疗效和安全性。

试验组用法用量：开始时每日服用雌二醇（2 mg）1 片，连续 14 天。第 15-28 天每日服用雌二醇地屈孕酮片（2 mg-10 mg）1 片，连续 14 天，第 1-28 天为 1 周期，连续服用 4 周期。

对照组用法用量：开始时每日服用结合雌激素（0.625 mg）1 片，连续 14 天。第 15-28 天每日服用结合雌激素（0.625 mg）1 片外，再加服醋酸甲羟孕酮（2 mg）2 片，连续 14 天，第 1-28 天为 1 周期，连续服用 4 周期。

用改良的 Kupperman 评分法作为治疗前后绝经期征候群的疗效考察指标，结果显示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）组的 Kupperman 总评分在用药 1 个周期后即比用药前有非常显著的下降（P<0.0001）；其中的潮热症状 Kupperman 评分在用药第一个周期时下降约 50%，该症状在第 2 个周期时则完全消失。

观察受试者服药前后血雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）的水平，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）可显著升高绝经期女性血中雌二醇浓度（P<0.0001）、降低卵泡刺激素（FSH）的水平（P<0.0001），结果如表 2 所示。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）组的受试者中未见异常的肝肾功能、脂代谢和血尿常规检查结果，并有降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作用而不显著影响甘油三酯水平。比较受试者用药前后的血压水平、乳腺和体重，均未发现明显的不良影响。常见的不良反应，如：乳房胀痛、水肿、白带增多等，程度均较轻微。试验组撤退性出血的发生率为 88.5%，对照组为 80%。在完成 4 个月临床观察的 58 位受试者中，仅有一例子宫内膜轻度增生。