希罗达（卡培他滨片）

0.15 g；0.5 g

研究者认为，在卡培他滨针对不同适应症进行单药治疗（结肠癌辅助治疗，转移性结直肠癌和转移性乳腺癌治疗）和进行联合化疗方案时都有可能发生不良反应。根据 7 项临床试验集中分析所得出的最高发生率，将各种不良反应归入以下表格中的相应分类中。各频率分类中，不良反应按严重程度由重到轻排列。频率分为非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 5/100-<1/10）和偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）。

卡培他滨单药治疗-关于卡培他滨单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治疗和转移性乳腺癌或转移性结直肠癌治疗患者的报告。安全性信息包括 1 项结肠癌辅助治疗 III 期试验（995 例患者接受卡培他滨治疗，974 例患者接受 5-FU/LV 静脉输注治疗）、4 项女性乳腺癌 II 期试验（N = 319）及 3 项（1 项 II 期试验，2 项 III 期试验）结直肠癌试验（N = 630）的资料。卡培他滨单药治疗的安全性在结肠癌辅助治疗患者中与转移性乳腺癌或转移性结直肠癌治疗患者相似。不良反应的强度分级依据 NCIC CTC 分级系统的毒性分级。

7 项已完成的临床试验数据表明，不到 2% 的患者出现皮肤龟裂，可能与接受卡培他滨治疗有关（N = 949）。

以下为氟嘧啶治疗的已知毒性，据报告在 7 项已完成的临床试验（N = 949）中发生率不到 5%，可能与卡培他滨使用有关。

-胃肠道病症：口干、胃胀，黏膜炎症/溃疡，如食管炎、胃炎、十二指肠炎、结肠炎及胃肠出血

-心脏疾患：下肢水肿、心源性胸痛（如心绞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心动过速、心律不齐（如心房纤颤，室性早搏）

-神经系统病症：失眠、意识模糊、脑病、小脑功能障碍（如共济失调、发音困难、平衡功能失调、异常共济失调）

-感染和侵染疾病：骨髓抑制、免疫系统损害和/或粘膜屏障受损的相关疾病，如局部和致命全身感染（包括细菌、病毒、真菌性）以及脓毒症

-血液和淋巴系统疾病：贫血、骨髓抑制、全血细胞减少症

-皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、局部表皮剥脱、皮肤色素沉着、指甲病变、光敏反应、放射治疗回忆综合征

-全身病症和给药部位：肢体疼痛、胸痛（非心源性胸痛）

-眼：眼睛刺激

-呼吸系统：呼吸困难、咳嗽

-肌肉骨骼：背痛、肌痛、关节痛

-精神障碍：抑郁

-临床试验阶段和上市后用药经验中有报道肝功能衰竭和胆汁郁积性肝炎。尚不能给出这两种疾病与卡培他滨使用之间的因果关系。

表 9 列出了卡培他滨联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，和/或发生频率更高的不良反应，其中排除了卡培他滨单药治疗时观察到的药物不良反应。各适应症和联合方案组的安全性资料相似。卡培他滨联合其它化疗治疗时，这些不良事件的发生率 ≥ 5%。根据各临床试验中最高的发生率，将不良事件归入下表的各类事件中。一些不良反应在化疗时常见（如多西他赛或奥沙利铂治疗时发生的周围感觉神经病），或者在贝伐珠单抗治疗时常见（如高血压）；但不能排除卡培他滨治疗加重了这些不良反应的可能。

除了 + 标记的不良反应的频率是基于 3/4 级不良反应之外，其他所有不良反应的频率均基于所有分级的不良反应。

卡培他滨联合化疗时，报告超敏反应（2%）和心肌缺血/心肌梗塞事件（3%）常见，但其发生率不到 5%。

卡培他滨联合其它化疗时报告的罕见或偶见的不良反应与卡培他滨单药或所联合化疗药物单药治疗时报告的不良反应一致（见联合治疗药物的处方信息）。

下表列出了卡培他滨治疗 995 名结肠癌患者（辅助治疗）和 949 名转移性乳腺癌和结直肠癌患者中观察到的实验室异常（不论是否与卡培他滨有关）。

下表显示了 302 例卡培他滨联用顺铂治疗的胃癌患者发生的实验室异常（无论这些异常是否与治疗相关）。

免疫原性：不适用

基于自发性病例报告和文献病例，从卡培他滨的上市后用药经验中确认下述不良反应。根据 MedDRA 中的系统器官分类列示药物不良反应，基于如下规则确定药物不良反应的相应频率类别估计结果：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 5/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（ ≥ 1/100000 至 ＜ 1/10000）；未知（无法利用现有数据估计）。

在暴露于压碎或切割卡培他滨片剂的情况下，已报告下列不良反应（ADR）：眼刺激、眼肿、皮疹、头痛、感觉错乱、腹泻、恶心、胃刺激和呕吐。

已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。

既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。

卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性完全缺乏的患者。（见[注意事项]）

卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见[药物相互作用]）。

卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。

联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。

对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

在体内卡培他滨在酶作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）。正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和 5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP 及叶酸协同因子 N^5，10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制 2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成。

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。

生物活化：

卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种 60KD 的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为 5'-脱氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将 5'-DFCR 转化为 5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将 5'-DFUR 水解为 5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。

在结直肠肿瘤及毗邻健康组织的药代动力学：结直肠癌患者手术前口服 7 天卡培他滨后，结直肠肿瘤相对毗邻组织的 5-FU 浓度的中位比率为 2.9（从 0.9 到 8.0）。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与 5-FU 静滴进行比较。

人体药代动力学：

在大约 200 例恶性肿瘤患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为 500-3500 mg/m²/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物 5'-DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而 5'-DFUR 及 5-FU 药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，第 14 天 5-FU 的 AUC 比第一天高 34%。母体卡培他滨和 5-FU 的消除半衰期均大约为 3/4 小时。5-FU 的最大血药浓度及 AUC 在患者之间的变异性大于 85%。

吸收，分布，代谢和排泄：

卡培他滨大约在口服后 1.5 小时（T_max）达到血药峰浓度，稍后（2 小时）5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均 C_max和 AUC0_-∝分别降低 60% 和 35%。食物同时也分别降低 5-FU 的 Cmax 和 AUC0-∝ 43% 和 21%。食物还使卡培他滨及 5-FU 的 Tmax 延迟 1.5 小时（见[注意事项]及[用法用量]）。

卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于 60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约 35%）。

卡培他滨在酶的作用下大量代谢为 5-FU。二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物 5-FU 氢化为毒性低得多的 5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生 5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将 FUPA 裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。

卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨 95.5% 出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6%）。从尿中排泄的主要代谢产物是 FBAL，占所用剂量的 57%。约 3% 的药物以原形从尿中排泄。

在 26 位实体肿瘤患者中进行了一项 I 期临床研究，用以评估卡培他滨对多西他赛药代动力学的影响以及多西他赛对卡培他滨药代动力学的影响。结果显示卡培他滨对多西他赛的药代动力学（Cmax 和 AUC）没有影响，而多西他赛对卡培他滨及 5-FU 前体 5’-DFUR 的药代动力学亦无影响。

特殊人群：

两个大型对照研究中入组了 505 例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨 1250 mg/m²一天 2 次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性 202 例，男性 303 例）和种族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者为其他种族）对 5’-DFUR、5-FU 及 FBAL 的药代动力学没有影响。在 27 到 86 岁的范围内，年龄对 5’-DFUR 及 5-FU 的药代动力学无显著影响。而对于 FBAL，年龄增加 20% 则导致其 AUC 增加 15%（见[注意事项]及[用法用量]）。

肝功能不全：

在 13 例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨 1255 mg/m²后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n = 14）相比，卡培他滨的 AUC0-∝和 Cmax 均增加 60%，而 5-FU 的 AUC0-∝和 Cmax 不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见[注意事项]及[用法用量]）。

肾功能不全：

肾功能受到不同程度损害的恶性肿瘤患者口服卡培他滨 1250 mg/m²，每日 2 次后，肾功能中度损害（肌酐清除率 = 30-50 mL/分）和重度损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分）的患者在第一天机体 FBAL 含量比肾功能正常（肌酐清除率 ＞ 80 mL/分）的患者高 85% 和 258%。中度和重度肾功能损害患者的机体 5’-DFUR 含量分别比正常患者高 42% 和 71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约 25%（见[禁忌]，[注意事项]以及[用法用量]）。

在晚期和/或转移性结直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331 mg/m²/天，每日 2 次口服，n = 39），卡培他滨间断治疗（2510 mg/m²/天，每日 2 次口服，n = 34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨 1657 mg/m²/天，每日 2 次口服，n = 35；甲酰四氢叶酸 60 mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的推荐剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。基于总体安全性和疗效，选择卡培他滨 1250 mg/m²，每日 2 次口服，治疗 2 周后停药 1 周的方案用于进一步临床研究。

在 Dukes’C 期结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照 III 期临床试验（X-ACT 研究），研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。该研究旨在比较卡培他滨与 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。卡培他滨用药剂量为 1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程，共计 8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为 425 mg/m²和 20 mg/m²，在第 1 天至第 5 天静脉滴注，以 4 周为一个疗程，共计 6 个疗程（24 周）。入组患者需满足以下条件：年龄 18 至 75 岁，组织学证实 Dukes'C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前 8 周内），无肉眼或显微镜下残余肿瘤的证据。此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为 0 或 1（KPS ≥ 70%），嗜中性粒细胞绝对数（ANC） ≥ 1.5 × 10⁹/L，血小板 ≥ 100 × 10⁹/L，血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶（AST/ALT） ≤ 2.5 倍 ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。

表 13 中给出了卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。

所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量 1250 mg/m²每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为 30 至 50 mL/min）患者的起始剂量有所降低（参见[用法用量]部分内容）。随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表 14）。

中位随访时间为 83 个月（6.9 年）。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.88（95% 置信区间为 0.77-1.01）。由于风险比的双侧可信区间上限值低于 1.20，故认为卡培他滨的疗效同 5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值为 1.20，相当于保留了 75% 的 5-FU/LV 治疗收益。在总生存期方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.86（95% 置信区间为 0.74-1.01）。5 年总生存率，卡培他滨为 71.4%，5-FU/LV 为 68.4%。

一项针对 III 期（Dukes’C）结肠癌患者的多中心、随机、对照的 3 期临床试验研究了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）作为结肠癌患者的辅助治疗的疗效（NO16968 研究）。该试验中，944 名患者随机分配到卡培他滨联合奥沙利铂治疗组中（卡培他滨：前 2 周每次 1000 mg/m²，每天 2 次，然后 1 周休息调整期；奥沙利铂：每 3 周的第 1 天，130 mg/m²静脉注射超过 2 小时），3 周为一个周期，共 24 周；942 名患者随机分配到 5-FU/亚叶酸（LV）治疗组。在对意向治疗人群（ITT）的无病生存期（DFS）的主要分析中，XELOX 组优于 5-FU/LV 组（HR = 0.80，95%CI0.69，0.93；p = 0.0045）。XELOX 组和 5-FU/LV 组的 3 年 DFS 率分别为 71% 和 67%。对次要疗效指标无复发生存率（RFS）的分析也支持此结果，XELOX 组对比 5-FU/LV 组的 HR 为 0.78（95%CI0.67，0.92；p = 0.0024）。在总生存期（OS）方面，XELOX 组也显示出更好的趋势（HR = 0.87，95%CI0.72，1.05；p = 0.1486），可降低 13% 的死亡风险。5 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 78% 和 74%。提供的疗效数据是基于对总生存期 59 个月的中位观察期和对无病生存期 57 个月的中位观察期。

在 7 年的中位随访期间，XELOX 组保持了统计学优势，无病存活率的 HR = 0.80（95%CI0.69，0.93），p = 0.0038，无复发生存率的 HR = 0.78（95%CI0.67，0.91），p = 0.0015。7 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 73% 和 67%。初步分析之后的额外两年随访显示，生存率之间的差异从 3% 增加到 6%。

转移性结直肠癌

从两项包括了 1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的 120 个中心进行。研究 1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究 2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两个试验总共 603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入 5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸 20 mg/m²静脉注射后 5-氟尿嘧啶 425 mg/m²静脉快速注射，第 1 天至第 5 天用药，每 28 天一个疗程）治疗组。

两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据 WHO 的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）评估。申办方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与 IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。

卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表 16。

两项 III 期临床试验的疗效终点见表 17 及表 18。

在研究 1 和研究 2 中，卡培他滨的客观缓解率优于 5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与 5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的 5-FU/LV 的生存效果百分数。对 5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了 10 篇文献发表的 5-FU 对比 5-FU/LV 的随机研究（其中 5-FU/LV 与研究 1 和 2 中的对照组相似）。

比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95% 可信区间的上限）在 5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果 5-FU/LV 的生存效果损失超过 50% 则排除。结果证明在研究 2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是 61%，在研究 1 至少是 10%。合并分析的结果进一步明确了 5-FU/LV 至少可以维持 50% 的效果。应当注意，效果维持的值是基于 5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与 5-FU/LV 真正等价的可能性（见表 17 和表 18 以及图 1）。

转移性结直肠癌一线联合治疗

来自一项国际多中心随机对照 III 期临床研究（NO16966）的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂与贝伐珠单抗（BV）一线治疗转移性结直肠癌。该试验包含两个部分：初期 2 组试验，患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗；随后的 2 × 2 析因部分，分为四组，即 XELOX + 安慰剂，FOLFOX-4 + 安慰剂，XELOX + BV 以及 FOLFOX-4 + BV。治疗方案总结列表如下。

在总体比较中，合格患者人群及意向治疗人群的无进展生存期证实了含 XELOX 组相对于含 FOLFOX-4 组的非劣效性（见下表）。结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效。XELOX + 贝伐珠单抗对比 FOLFOX-4 + 贝伐珠单抗是一项预先指定的探索性分析。在治疗亚组比较中，XELOX + 贝伐珠单抗的无进展生存期与 FOLFOX-4 + 贝伐珠单抗相似（风险比 1.01[97.5%CI0.84，1.22]）。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 1.5 年。针对额外的一年随访数据进行的分析结果也列于下表中。

来自一项随机对照 III 期临床研究（CAIRO）的数据支持卡培他滨以起始剂量 1000 mg/m²治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌患者。疗效参数总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与 5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康的关键研究（FOLFIRI）报告的结果一致。

来自一项多中心随机对照 II 期临床试验（AIOKRK0604）的中期分析数据支持卡培他滨以 800 mg/m²治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。128 例患者随机接受卡培他滨联合伊立替康（XELIRI）和贝伐珠单抗治疗：卡培他滨（800 mg/m²每天 2 次，治疗 2 周，休息 1 周），伊立替康（在第一天以 200 mg/m²静脉滴注 30 分钟，每 3 周一次），贝伐珠单抗（在第一天以 7.5 mg/kg 静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次）；总共 127 例患者随机接受卡培他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗：卡培他滨（1000 mg/m²每日 2 次，治疗 2 周，休息 1 周），奥沙利铂（在第一天以 130 mg/m²静脉滴注 2 小时，每 3 周一次），贝伐珠单抗（在第一天以 7.5 mg/m²静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次）。研究人群的平均持续随访周期为 26.6 个月。在第 6 个月时，意向治疗人群的无进展生存率分别为 84%（XELIRI + 贝伐珠单抗）和 76%（XELOX + 贝伐珠单抗）。总缓解率（完全缓解 + 部分缓解）分别为 56%（XELIRI + 贝伐珠单抗）和 53%（XELOX + 贝伐珠单抗）。平均总的生存率为 25.5 个月（XELIRI + 贝伐珠单抗）和 24.4 个月（XELIRI + 贝伐珠单抗）。

转移性结直肠癌二线联合治疗

来自一项多中心随机对照 III 期临床研究（NO16967）的数据，支持卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌。在该试验中，627 位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶类一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗。XELOX 和 FOLFOX-4 的给药方案（不添加安慰剂或贝伐珠单抗）可参考表 16。在符合方案人群和意向治疗人群中，证实 XELOX 在无进展生存期方面不劣于 FOLFOX-4（见下表 21）。结果还提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 2.1 年。针对额外的 6 个月随访数据进行的分析结果也列于下表。

一项合并一线治疗（NO16966 研究，初期 2 组部分）和二线治疗（NO16967 研究）的疗效分析结果进一步支持了 XELOX 相对为 FOLFOX-4 的非劣效性：符合方案人群的无进展生存期的风险比为 1.00[95%Cl：0.88；1.14]，中位无进展生存期分别为 193 天（XELOX，508 例）和 204 天（FOLFOX-4，500 例）。这些结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效（风险比 1.01[95%CI：0.87；1.17]），中位总生存期分别为 468 天（XELOX）和 478 天（FOLFOX-4）。

乳腺癌

在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西他赛联合治疗乳腺癌进行了评估。

乳腺癌联合化疗：

根据 I 期研究的结果确立了卡培他滨在 III 期临床试验中与多西他赛合用时所使用的剂量。I 期试验中，在 3 周的疗程中使用一定剂量范围的多西他赛与间断使用卡培他滨（治疗 14 天后停药 7 天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于 3 周疗程中使用多西他赛 75 mg/m²联合卡培他滨（1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周）的耐受情况。多西他赛 100 mg/m²3 周疗程，在 III 期研究中作为对照组。

在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的 75 个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西他赛的疗效进行了评估。共 511 例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。255 例患者随机分入联合治疗组，以 3 周为一个疗程接受卡培他滨 1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，以及多西他赛 75 mg/m²静脉滴注 1 小时。在单药治疗组，256 例患者以 3 周为一个疗程接受多西他赛 100 mg/m²静脉滴注 1 小时。患者的人口统计学特征见表 22。

如表 23 以及图 2 和图 3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。

乳腺癌单药化疗：

在美国和加拿大的 24 个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有 162 例 IV 期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解的定义为可测量的肿瘤病灶二维垂直方向直径之积的总和减少 ≥ 50% 并至少维持 1 个月。给药方案为卡培他滨 1255 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，以 3 周为一个疗程。所有患者（n = 162）和具有可测量病灶者（n = 135）的基线人口统计学和临床特征见表 24。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物辅助化疗后 6 个月内复发。

对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者的肿瘤缓解率见表 25。

对于 43 位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是 102 天，中位生存期是 255 天。135 位具有可测量病灶的患者人群缓解率为 18.5%（1 例完全缓解，24 例部分缓解），这些患者较少出现化疗耐药（见表 25），中位疾病进展时间是 90 天，中位生存期是 306 天。

胃癌：

一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照 III 期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有 42 个研究中心参与，分别来自中国（包括香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡（见下表 26）。

本试验共入组 316 例患者，160 位患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m²每天 2 次，连续治疗 2 周后，停药 1 周）和顺铂（80 mg/m²，2 小时输完，每 3 周一次）治疗。156 位患者随机接受 5-FU（每天 800 mg/m²，第 1 天至第 5 天连续输注，每 3 周 1 次）和顺铂（80 mg/m²在第 1 天 2 小时输完，每 3 周 1 次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好（表 27）。

本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于 5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比 5-FU/顺铂能够减少 10%-20% 的疾病进展或死亡风险。具体结果见表 28，图 4 和图 5。

在本试验中，中国入组了 127 例患者，卡培他滨/顺铂组 63 例，5-FU/顺铂组 64 例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间（PFS）不亚于 5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与 5-FU/顺铂组相比，总生存期（OS）、疾病进展时间（TTP）均优于 FP 组（表 29，图 6 和图 7）。

胃癌辅助治疗：

一项针对 D2 切除术后的 II 期和 III 期胃癌患者的 III 期、空白对照、随机化、开放的国 30 际多中心临床试验（CLASSIC），探讨了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后单纯观察的有效性和安全性。主要研究终点是 3 年无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。给药方案为每 3 周一个治疗周期；卡培他滨 1000 mg/m²，口服，每日 2 次，第 1-15 天治疗，停药 1 周；奥沙利铂 130 mg/m²，静脉输注，第 1 天；共治疗 8 个周期（24 周）。此研究在中国大陆、韩国和中国台湾的 35 家中心开展。共 1035 例患者随机分配到 XELOX 组（n = 520，50.2%）和对照组（n = 515，49.8%），其中：中国大陆地区（n = 100，9.7%）、韩国（n = 910，87.9%）和台湾地区（n = 25，2.4%）。各个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表 30、表 31。

至 3 年主要分析，总体人群中 XELOX 组随访时间中位数是 34.2 个月，对照组为 34.3 个月。ITT 人群，3 年 DFS 率由对照组的 59% 提高至 XELOX 组的 74%，DFS 风险比（HR）为 0.56（95%CI：0.44，0.72），p＜0.0001。主要分析时的 OS 数据相对而言仍不成熟，整体死亡事件率只有 14%。OS 的风险比（HR）为 0.72（95%CI：0.52，1.00），p = 0.0493。至 5 年最终分析，5 年最终 DFS 率，XELOX 组结果为 68%，对照组 53%；HR 为 0.58（95%CI：0.47-0.72），p＜0.0001。最终 OS 的结果显示，5 年生存率 XELOX 组为 78%，对照组为 69%；HR 为 0.66（95%CI：0.51，0.85），p = 0.0015。详见表 32，图 8-11。

本试验的疗效分析结果显示，XELOX 方案辅助治疗的 DFS 与 OS 均一致的显示出相较于对照组的优效性，且同时具有统计学意义和临床意义，可切除胃癌 D2 根治术后使用 XELOX 方案辅助化疗可以提高患者 DFS 与 OS。

从表 33 和表 34 中可看出，中国亚组 DFS，OS 数据与全球试验整体人群结果保持一致。中国亚组 5 年 DFS，OS 数据与 3 年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显。

遗传毒性

在体外试验中卡培他滨在细菌（Ames 试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠 V79/HPRT 基因突变试验）无致突变性。卡培他滨在体外对人淋巴细胞中可致染色体断裂，但在体内对小鼠骨髓未出现染色体断裂（微核试验）。5-氟尿嘧啶在体外对细菌和酵母均具有致突变性，在体内小鼠微核试验中 5-氟尿嘧啶可导致染色体异常。

生殖毒性

在小鼠生育力研究中，妊娠小鼠经口给药卡培他滨 760 mg/kg/天，显示发情期紊乱并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期紊乱是可逆的。在这个试验中该剂量引起了雄性动物的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。独立的药代动力学研究显示，小鼠该剂量下产生 5’-DFURAUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0.7 倍。在器官形成期间，妊娠小鼠进行经口给药卡培他滨 198 mg/kg/日，可导致畸形和胚胎致死。在独立的药代动力学研究中，小鼠在该剂量中产生的 5’-DFURAUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0.2 倍。在小鼠中的胎仔畸形包括唇裂、无眼、小眼、少趾、多趾、并趾、尾巴畸形和脑室扩张等。在器官形成期间，妊娠猴经口给药卡培他滨 90 mg/kg/日，可导致胎仔死亡。该剂量产生的 5’-DFURAUC 约为患者接受每日推荐剂量 AUC 的 0.6 倍。

哺乳期小鼠经口单次给予卡培他滨，乳汁中可检测到一定量的卡培他滨代谢产物。

致癌性

目前尚无卡培他滨的潜在致癌性研究信息。

化学名称：5’-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞（嘧啶核）苷

化学结构式：

分 子 式：C₁₅H₂₂FN₃O₆

分 子 量：359.35