速莱（依西美坦片）

25 mg

禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。5 mg 的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达 10-25 mg 时可最大程度（＞90%）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日 25 mg 依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降 98%。

依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和 17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用 ACTH 刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。

因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清 LH 和 FSH 水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。

健康绝经后妇女口服依西美坦后，依西美坦的血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末半衰期约 24 小时。在单次（10 mg 至 200 mg）或多次（0.5 mg 至 50 mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦 25 mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。

对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低 45%，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均曲线下面积（AUC）（75.4 ng·hr/mL）大约是健康妇女的两倍（41.4 ng·hr/mL）。

吸收：口服后，依西美坦在乳腺癌妇女体内比在健康妇女体内的吸收更快，平均达峰时间分别为 1.2 小时和 2.9 小时。大约 42% 的放射性标记的依西美坦由胃肠道吸收。与空腹状态相比，高脂肪早餐可使依西美坦的 AUC 和达峰浓度（C_max）分别增加 59% 和 39%。

分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90% 与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。

代谢：依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量 10%。依西美坦代谢的第一步是氧化 6 位亚甲基和还原 17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。一种代谢产物可能具有雄激素活性（见【药代动力学】）。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素 P-450（CYP）3A4 是参与依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦还可通过醛酮还原酶代谢。

排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（一周内尿样中为 42±3%，粪便中为 42±6%）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的 1%。

特定人群

老年人：对年龄在 43 至 68 岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。

性别：禁食条件下，依西美坦单次给药 25 mg 后，健康男性（平均年龄 32 岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄 55 岁）相似。

人种：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。

肝功能损害：在中度或重度肝功能损害（Childs-PughB 或 C 级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25 mg 单剂量口服给药后，依西美坦的 AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者 AUC 高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

肾功能损害：依西美坦 25 mg 单剂量口服给药后，中度或重度肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 35 mL/min/1.73m²）的受试者 AUC 约比健康志愿者高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

儿童：尚未进行儿童患者药代动力学研究。

药物相互作用

依西美坦并不抑制任何主要的 CYP 同功酶，包括 CYP1A2、2C9、2D6、2E1 和 3A4。

在一项对 10 位健康绝经后志愿者进行的药代动力学相互作用的研究中，预先给予志愿者 CYP3A4 的强诱导剂利福平 600 mg/天，连续 14 天，然后给予单次依西美坦 25 mg，平均血浆 Cmax 和 AUC0-∞分别减少了 41% 和 54%（见【用法与用量】和【药物相互作用】）。

在一项临床药代动力学的研究中，合用酮康唑（CYP3A4 的强抑制剂）对依西美坦的药代动力学无显著影响。尽管没有使用抑制剂进行其它正式的药物相互作用研究，但 CYP 同功酶抑制剂不太可能对依西美坦的清除产生显著影响。

毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。

致突变性：在体外细菌（Ames 实验）和哺乳动物细胞（V79 中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规 DNA 合成。

生殖毒性：与人体系统暴露量（应用 25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。

致癌性：雌性大鼠 2 年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第 92 周终止实验。小鼠两年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦（150 和 450 mg/kg/天）在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高 63 倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。