善思达（棕榈酸帕利哌酮注射液）

0.75 mL：75 mg； 1.0 mL：100 mg；1.5 mL：150 mg（按帕利哌酮计）

本品禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品会转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。

棕榈酸帕利哌酮可水解为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。帕利哌酮的作用机制尚不明确。但是，其对于精神分裂症的治疗作用可能通过中枢多巴胺 2（D₂）受体和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗的联合作用所介导的。 

在体外，帕利哌酮是一种作用于中枢多巴胺 2（D₂）受体拮抗剂和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗剂，对 D₂受体、5HT_2A受体的结合亲和力（Ki 值）分别为 1.6-2.8nM、0.8-1.2nM。帕利哌酮也具有α₁和α₂肾上腺素受体和 H₁组胺受体拮抗剂的活性，这可能解释该药的一些其他作用。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β₁和β₂肾上腺素受体无亲和力。在体外，（ + ）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性在定性和定量上均是相似的。

棕榈酸帕利哌酮可水解为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。帕利哌酮的作用机制尚不明确。但是，其对于精神分裂症的治疗作用可能通过中枢多巴胺 2（D₂）受体和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗的联合作用所介导的。

在体外，帕利哌酮是一种作用于中枢多巴胺 2（D₂）受体拮抗剂和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗剂，对 D2 受体、5HT_2A受体的结合亲和力（Ki 值）分别为 1.6-2.8nM、0.8-1.2nM。帕利哌酮也具有α₁和α₂肾上腺素受体和 H1 组胺受体拮抗剂的活性，这可能解释该药的一些其他作用。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β₁和β₂肾上腺素受体无亲和力。在体外，（ + ）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性在定性和定量上均是相似的。

尽管体外研究结果显示，帕利哌酮经 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢，但体内研究结果并未发现这些细胞色素 P450 同工酶在帕利哌酮的代谢中起到关键作用。群体药动学分析显示未在 CYP2D6 的强代谢和弱代谢受试者中观察到帕利哌酮口服后表观清除率存在差异。

吸收与分布 

由于水溶性极低，本品在肌肉注射后缓慢溶解，最终水解为帕利哌酮并被吸收至全身循环。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（T_max）的中位数为 13 天，药物释放最早开始于第 1 天，可持续 126 天。 

在三角肌部位单次注射本品（25-150 mg）的 C_max比在臀肌部位注射的 C_max平均高 28%。在起始治疗阶段的第 1 天和第 8 天分别在三角肌部位注射 150 mg 和 100 mg 剂量的本品，有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。本品的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在 25-150 mg 剂量范围内，本品的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过 50 mg 后，C_max值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予 100 mg 剂量的本品后，稳态时的峰谷浓度比均值为 1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比均值为 2.2。 

给予本品后，帕利哌酮的（ + ）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（ + ）异构体与（-）异构体的 AUC 之比介于 1.6-1.8 之间。 

群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为 391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为 74%。 

代谢与清除 

在一项口服速释¹⁴C-帕利哌酮研究中，单次口服 1 mg 的速释¹⁴C-帕利哌酮制剂 1 周后，从尿液中排出的原型药物占给药剂量的 59%，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。所给予的放射活性有大约 80% 从尿液中回收，11% 从粪便中回收。在体内共确认了 4 种代谢途径，即脱烷基化作用、羟基化作用、脱氢作用及苯并异噁唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的 10%。尽管体外试验的结果提示 CYP2D6 和 CYP3A4 参与了帕利哌酮的代谢，但尚无体内证据表明这些同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6 底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。 

单次给予本品 25-150 mg 后，其表观半衰期中位值为 25 到 49 天。 

长效棕榈酸帕利哌酮注射液与帕利哌酮口服缓释制剂的对比 

帕利哌酮口服缓释剂型为每日给药，而本品为每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，本品初始给药方案（第 1 和 8 天三角肌给予 150 和 100 mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。 

总的来说，起始治疗阶段给予本品后总的血浆药物浓度在口服 6-12 mg 帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予本品可以使患者体内的药物暴露量保持在口服 6-12 mg 帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第 8 天和第 36 天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，本品给药后，帕利哌酮的药代动力学在个体间的变异性较低。由于这两种剂型的中位药代动力学特征不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。 

药物相互作用研究 

尚未进行本品的特定药物相互作用研究。以下信息来自口服帕利哌酮研究。 

其他药物对帕利哌酮暴露量的影响总结于图 1。以 20 mg/天的剂量口服帕罗西汀（一种强效 CYP2D6 抑制剂）后，观察到稳态 C_max和 AUC 均值上升（见图 1）。尚未对更高剂量的帕罗西汀进行研究。尚不清楚临床相关性。患者口服卡马西平（一种 CYP3A4 和 P 糖蛋白的强效诱导剂）后，预期稳态 C_max和 AUC 均值出现下降（见【药物相互作用】）。出现下降在很大程度上是由帕利哌酮肾脏清除率升高 35% 而导致的。

预期本品与丙戊酸盐（包括丙戊酸和双丙戊酸钠）不会产生具有临床意义的药代动力学相互作用。同时服用双丙戊酸钠缓释片（稳态时服用 500 mg，每日 1 次，每次 2 片）与帕利哌酮缓释片会使帕利哌酮 C_max和 AUC 升高约 50%。 

使用双丙戊酸钠达到病情稳定的 13 例患者在口服帕利哌酮后，双丙戊酸钠稳态 C_max和 AUC 不受影响。在一项临床研究中，接受稳定剂量双丙戊酸钠的受试者在现有双丙戊酸钠缓释片治疗的基础上加用 3-15 mg/天剂量的口服帕利哌酮缓释片后，丙戊酸的平均血浆浓度与之前相当（见【药物相互作用】）。 

体外研究表明，CYP2D6 和 CYP3A4 可能参与了帕利哌酮的代谢；但无体内研究证据表明，上述酶的抑制剂对帕利哌酮的代谢产生重大影响；其仅参与了机体总清除的一小部分。体外研究显示，帕利哌酮是 P 糖蛋白（P-gp）的一种底物（见【药物相互作用】）。 

在人肝微粒体中进行的体外研究表明，帕利哌酮并不会显著抑制经细胞色素 P450 同工酶代谢的药物的代谢，这些同工酶包括 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4 和 CYP3A5。因此，帕利哌酮预期不会对经过这些代谢途径代谢的药物清除产生具有临床意义的抑制作用。此外，帕利哌酮预期也不具有酶诱导特性。 

帕利哌酮在高浓度下对 P-gp 的抑制作用较微弱。尚无体内数据，且不清楚临床相关性。 

特殊人群研究 

尚未在特殊人群中进行本品的特定药代动力学研究。所有信息均来自于口服帕利哌酮研究或基于口服帕利哌酮和本品的群体药代动力学模型。特殊人群（肾功能损害、肝功能损害和老年人）中帕利哌酮的暴露量总结于图 2（见【用法用量】和【老年用药】）。 

中度肝功能损害受试者口服帕利哌酮后，尽管由于蛋白质结合降低导致了总帕利哌酮暴露量的降低，但是游离帕利哌酮的血浆浓度与健康受试者接近。尚未在重度肝功能损害的患者中对帕利哌酮展开研究（见【用法用量】）。 

老年受试者口服帕利哌酮后的 C_max和 AUC 是年轻受试者的 1.2 倍。但是，可能存在与年龄相关的肌酐清除率降低（见【用法用量】和【老年用药】）。

根据人体肝酶的体外研究结果，帕利哌酮不是 CYP1A2 的底物，因此，吸烟不会对帕利哌酮的药代动力学产生影响。 

在一项群体药代动力学分析中观察到女性的吸收较慢。当本品达到表观稳态时，男性与女性受试者的谷浓度相似。 

观察到过重和肥胖受试者的 C_max较低。当本品达到表观稳态时，正常体重、过重和肥胖受试者的谷浓度相似。

短期单药治疗（研究 1，2，3，4） 

在符合精神分裂症诊断与统计手册 IV（DSM-IV）标准的急性复发成年住院病人中进行了四项短期（一项为 9 周，另外三项为 13 周）、双盲、随机、安慰剂对照、固定剂量的本品治疗急性精神分裂症的疗效研究。在为期 9 周的研究的第 1、8 和 36 天和在为期 13 周的研究的第 64 天给予本品的固定剂量，即起始的两个剂量每隔一周给予，然后间隔 4 周进行维持治疗。 

采用阳性与阴性症状量表（PANSS）的总评分评价疗效。PANSS 量表共有 30 项，用于测量精神分裂症阳性症状（7 项）、精神分裂症阴性症状（7 项）和一般精神病理（16 项），每项评分为 1（无）至 7（极重度）分；PANSS 总分为 30-210 分。 

研究 1（PSY-3007）是一项 13 周研究（n = 636），比较 3 个固定剂量的本品（起始剂量为在三角肌注射 150 mg，之后 3 剂为在臀肌或三角肌注射 25、100 或 150 mg/4 周）与安慰剂，本品的全部 3 个剂量在改善 PANSS 总分上均优于安慰剂。 

研究 2（PSY-3003）是第 2 项 13 周研究（n = 349），比较 3 个固定剂量的本品（50、100 和 150 mg/4 周）与安慰剂，仅本品的 100 mg/4 周剂量在改善 PANSS 总分上优于安慰剂。 

研究 3（PSY-3004）是第 3 项 13 周研究（n = 513），比较 3 个固定剂量的本品（25、50 和 100 mg/4 周）与安慰剂，本品的全部 3 个剂量在改善 PANSS 总分上均优于安慰剂。 

研究 4（SCH-201）是一项 9 周研究（n = 197），比较 2 个固定剂量的本品（50 和 100 mg/4 周）与安慰剂，本品的 2 个剂量在改善 PANSS 总分上均优于安慰剂。 

平均基线 PANSS 评分以及这 4 项短期急性精神分裂症研究的较基线 PANSS 评分的变化均值汇总于表 12 中。

单药维持治疗（研究 5：PSY-3001） 

在符合精神分裂症 DSM-IV 标准的成人受试者中进行了一项长期、双盲、安慰剂对照、可变剂量研究，确立了本品在精神分裂症症状持续控制方面的疗效。该研究包含 1 个至少 12 周、固定剂量稳定期和 1 个用于观察复发情况的随机、安慰剂对照期。在双盲期，将受试者随机分配以接受其在稳定期所用相同剂量的本品（即每 4 周注射 25、50 mg 或 100 mg）或安慰剂治疗。共 410 例症状稳定受试者被随机分配到本品治疗组或安慰剂组，直至其精神分裂症症状复发。复发预设为至以下一种或多种情况首次出现的时间：因精神病住院；连续 2 次评估的 PANSS 总分增加 ≥ 25%（如果基线评分>40 分）或增加 10 分（如果基线评分 ≤ 40 分）；蓄意自伤；暴力行为；自杀/杀人倾向；特定 PANSS 项目在连续 2 次评估得分均 ≥ 5 分（如果基线最高评分 ≤ 3 分）或 ≥ 6 分（如果基线最高评分为 4 分）。主要疗效指标为至复发时间。预设的期中分析显示本品治疗组的至复发时间显著长于安慰剂组，具有统计学意义，且本研究因疗效的持续性已被证实而提前终止。安慰剂组和本品治疗组出现复发的受试者比例分别为 34% 和 10%。两组间差异具有统计学意义，且本品更优。不同治疗组至复发时间的 Kaplan-Meier 图请见图 3。安慰剂组的至复发时间显著短于本品治疗组，具有统计学意义。人群亚组分析未发现疗效在性别、年龄或人种方面具有临床显著性差异。

单药治疗与口服抗精神病药物治疗的长期对照研究（研究 6：SCH-3006） 

一项在有入狱史的精神分裂症受试者中进行的长期、随机、可变剂量研究确定了本品相对于选定的口服抗精神病药物在延迟治疗失败时间方面的疗效。受试者筛选期长达 14 天，随后是为期 15 个月的治疗期，在此期间观察治疗失败。 

主要终点是至首次治疗失败时间。治疗失败定义为出现下述任一种情况：被捕和/或入狱；因精神病住院；因安全性或耐受性而停用抗精神病药物；因疗效不足而补充使用其他抗精神病药物；为防止因精神病住院需要提高精神病看护水平；因疗效不足而停用抗精神病药物；自杀。治疗失败由事件监测委员会（EMB）确定，该委员会对治疗分配保持盲态。共有 444 例受试者被随机分配接受本品（N = 226；中位剂量：100 mg）治疗或接受 7 种预先指定的常用口服抗精神病处方药物之一的可变剂量治疗（N = 218；阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平或利培酮）。由研究者为受试者选择适当的口服抗精神病药物。相比接受口服抗精神病药物治疗的受试者，接受本品治疗的受试者的至首次治疗失败时间更长，具有统计学意义。接受本品治疗的受试者和接受抗精神病药物治疗的受试者的中位至治疗失败时间分别为 416 天和 226 天。至首次治疗失败时间的 Kaplan-Meier 图见图 4。按类别总结的首次治疗失败事件的发生率见表 13。与口服抗精神病药物组相比，本品组的至首次被捕和/或入狱或因精神病住院时间更长，具有统计学意义。

遗传毒性 

在体外 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中，棕榈酸帕利哌酮未显示出遗传毒性。在体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验中未见帕利哌酮具有遗传毒性。 

生殖毒性 

尚未进行棕榈酸帕利哌酮的生育力试验。 

在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮的给药剂量高达 2.5 mg/kg/天[以 mg/m²计，为帕利哌酮人最大推荐剂量（MRHD）（12 mg/天）的 2 倍]，雌性大鼠的妊娠率未受影响，但是在该剂量可见胚胎着床前和着床后丢失率增加、活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性，剂量为 0.63 mg/kg/天（以 mg/m²计，为 MRHD 的一半）时这些指标未见影响。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达 2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。 

在一项利培酮（利培酮在犬和人体内广泛转化为帕利哌酮）的 Beagle 犬重复给药毒性试验中，所有剂量[0.31-5.0 mg/kg/天，以 mg/m²计为利培酮口服 MRHD（10 mg/天）的 1.0-16 倍]均可使血清睾酮减少、精子活力和浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。 

妊娠大鼠在器官形成期肌内注射棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），剂量高达 250 mg/kg 时未观察到与给药相关的子代影响，该剂量是棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD（150 mg，以帕利哌酮计）的 10 倍（以 mg/m²计）。 

妊娠大鼠和兔在器官形成期经口给予帕利哌酮，剂量高达帕利哌酮口服 MRHD（12 mg/天）的 8 倍（以 mg/m²计）时未观察到胎仔畸形发生率升高。 

利培酮（利培酮可以广泛地转化为帕利哌酮）进行了经口给药生殖毒性试验。妊娠小鼠给予利培酮 MRHD10 mg 的 4.8-6.4 倍剂量（以 mg/m²计）时，其子代观察到腭裂，在 MRHD 的 6.4 倍剂量时出现母体毒性。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给予利培酮剂量高达 MRHD 10 mg/天的 9.6 倍（以 mg/m²计）时未见致畸性。妊娠大鼠给予利培酮 MRHD（以 mg/m²计）的 1.0 倍，其子代成年后的学习能力受损；妊娠大鼠给予利培酮 MRHD 的 0.8-1.9 倍，胎仔脑部神经元细胞死亡增加，子代出生后发育和生长延迟。 

在利培酮大鼠生殖毒性试验中，经口给予低于利培酮 MRHD 的剂量（以 mg/m²计）时发现幼鼠死亡，目前尚不清楚死亡原因是药物对胎仔和幼仔的直接影响，还是药物对母体的影响。 

致癌性 

在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）肌内注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为 16、47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺癌的发生率增加，按 mg/m²计，上述剂量分别相当于棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD（150 mg，以帕利哌酮计）时的 0.6、2、4 倍，未确定无影响剂量。雄性大鼠在剂量为棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD 的 2 和 4 倍（以 mg/m²计）时，可见乳腺腺瘤、纤维腺瘤和癌的发生率增加。尚未在小鼠中进行棕榈酸帕利哌酮的致癌性试验。 

在 Swiss albino 小鼠和 Wistar 大鼠中进行了利培酮（利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕利哌酮）的致癌性试验。掺食法给予利培酮，小鼠连续 18 个月，大鼠连续 25 个月，日剂量为 0.63、2.5、10 mg/kg/天，以 mg/m²计，上述剂量在小鼠和大鼠中分别是利培酮 MRHD（10 mg/天）的 0.3-4.8 倍和 0.6-9.6 倍，在雄性小鼠中未达到最大耐受量。结果显示，垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺腺癌的发生率出现了具有统计学意义的显著升高，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮的 MRHD（以 mg/m²计）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药后发现乳腺、脑垂体和内分泌胰腺肿瘤的发生率增加，被认为是多巴胺 D₂受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中的这些肿瘤发现与人类风险的相关性尚未明确。 

幼龄动物毒性 

尚未进行棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的幼龄动物毒性试验。 

幼龄大鼠于 24 日龄至 73 日龄经口给予帕利哌酮，在一项学习和记忆测试中仅在雌性大鼠中观察到可逆性损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天，该剂量时帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年给药剂量 12 mg/天的 AUC 相似。在最高给药剂量 2.5 mg/kg/天（该剂量的帕利哌酮血药浓度是青少年给药剂量时的 2-3 倍）时，未观察到其他对神经行为或生殖发育的一致性影响。 

幼龄犬连续 40 周每日经口给予利培酮（利培酮在动物和人体中可以广泛地代谢为帕利哌酮）0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和骨密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天，该剂量的利培酮 + 帕利哌酮的血药浓度（AUC）与儿童和青少年给予利培酮 MRHD 6 mg/天时的 AUC 相似。此外，在所有剂量下均观察到雄犬和雌犬的性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌犬的上述不良影响未显示或基本未显示出可逆性。 

其他 

小型猪肌内注射棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）剂量高达 525 mg（以帕利哌酮计；相当于 MRHD），评估注射部位毒性，与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相比，注射部位炎症反应更重及进展更快，未检查上述发现的可逆性。