瑞通立（注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物）

18 mg/支

禁用于已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。

溶栓药物与出血风险增加有关，以下情况禁用本品：

本品为一种重组人纤溶酶原激活剂可催化内源性纤溶酶原裂解生成纤溶酶纤溶酶降解血栓中的纤维蛋白，从而发挥溶栓作用。

有 5 项关于瑞替普酶的药代动力学特点的试验。包括 3 项健康志愿者的试验，和 2 项急性心肌梗死病人的试验。

健康志愿者：在这些研究中，瑞替普酶的剂量范围在 0.1125MU-6MU，当剂量增加时，瑞替普酶的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降；其半衰期为 11-16 min；较阿替普酶长 4-7 倍。AUC 和 C_max的增加与剂量呈线性正相关。

在较高剂量，血浆中瑞替普酶的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需更长的时间。其抗原性的半衰期为 0.94-2.7 h。这一结果是可以推测的，因为抗原测定的是总的瑞替普酶而不是有活性的瑞替普酶。

在健康受试者，瑞替普酶的药代动力学在不同种族改变似乎不大，其中一项实验表明在日本人和高加索人之间，瑞替普酶的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。急性心肌梗死病人：在两项临床研究中测定瑞替普酶的药代动力学。将急性心肌梗死病人随机分组。在第一项实验中，以三种方式分别给药：

在给予瑞替普酶 10 分钟后，测 1、2 组的平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度；另外，在给予第二次静注后，测定血浆浓度增加的平均值。在给予全部剂量 15MU 后（10 + 5MU 及 15MU），测得 AUC 分别为 648 及 719MU。在健康志愿者，发现这些药代动力学数据的个体差异不大，且具有合理的线性关系，病人的瑞替普酶的活性呈双指数下降，平均终末半衰期为 1.63-4.15 h；与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同，这一差别可能是由于病人用药剂量高的结果。在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时，可导致排泄减少。

在健康受试者，观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期（t_1/2）0.22-0.27 h（12-16 min）可以作为瑞替普酶的有效半衰期，相当于总 AUC 的 80% 以上，能够更好地反映全部瑞替普酶的分布。

在健康志愿者，尽管抗原及生化活性的减少速率都较低，但是瑞替普酶的抗原活性较生化活性持续时间更长，在第二项研究中，给予瑞替普酶 10MU 或 15MU 静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在 15MU 组与第一项实验结果相同，且血浆浓度 C_max和 AUC 在 10MU 与 15MU 组相同，排泄半衰期（ = 0.20 h = 12 min）与第一项实验中观察到的一致。

健康志愿者和病人的比较：尽管给予病人的剂量为健康志愿者的 3 倍，但观察到 AUC 及 C_max与剂量间有一样的相关性。总之，瑞替普酶的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。

急性心肌梗死

本品治疗急性心肌梗死临床试验采用多中心、随机、单盲、对照、平行的试验设计，将 240 例急性心肌梗死患者平均随机分为试验组和对照组，在全国 12 个临床试验单位同时进行。患者入组标准为胸痛持续 ≥ 30 分钟，心电图 ST 段在 2 个或 2 个以上肢体导联抬高 ≥ 0.1 mV，或在相邻 2 个或 2 个以上胸前导联抬高 ≥ 0.2 mV；年龄 18-75 岁、性别不限；距离发病在 6 个小时以内；或患者入院已发病 6-12 小时，但心电图 ST 段抬高仍然明显，伴有或不伴有严重胸痛者。应用单独静脉通路，采用静脉推注 18 mg，30 分钟后再静脉推注 18 mg 的给药方式。在试验过程中对患者的一般临床指标、症状及体征、心电图、肝肾功能、心肌酶谱和冠状动脉造影进行观察和监测。临床试验结果如下：

1. 试验组溶栓 90 分钟时，梗死相关血管的再通率（TIMI 2 级 + TIMI 3 级）为 78.7%，其中完全再通率（TIMI 3 级）为 56.5%，对照组阿替普酶梗死相关血管的再通率（TIMI 2 级 + TIMI 3 级）为 77.8%，其中完全再通率（TIMI 3 级）为 56.5%。两组之间无统计学差异。

2. 溶栓后 35 天的随访期间，试验组的死亡率为 3.63%，对照组阿替普酶的死亡率为 1.80%；试验组的严重不良事件发生率为 3.63%，对照组阿替普酶的严重不良事件发生率为 3.57%；与药物相关的严重不良事件在试验组为 0.9%，对照组阿替普酶为 2.7%。两组之间无统计学差异。

3. 试验组脑出血的发生率为 0.91%，对照组阿替普酶为 0.89%，两组之间没有统计学差异。牙龈出血发生率在试验组为 2.73%，对照组阿替普酶为 1.79%。

4. 本品不良反应表现为各种原因的出血、心率失常、低血压及急性肺栓塞脑血栓等其它不良反应。

急性缺血性卒中

评价本品治疗急性缺血性卒中有效性和安全性临床试验，采用多中心、随机、盲态结局、阳性药物对照的设计，研究对象为卒中发作后 4.5 小时内急性缺血性卒中患者，随机分配至试验组接受本品（18 mg + 18 mg）或对照组接受阿替普酶溶栓治疗，主要疗效终点是治疗后 90 天改良的 Rankin 量表（mRS）评分 0-1 分的受试者比例。

试验组和对照组治疗后 90 天 mRS 评分 0-1 的受试者比例分别为 76.7%（95%CI：73.5%，79.9%）和 68.0%（95%CI：64.5%71.5%），组间有统计学差异（P<0.001）。试验药物/对照药物的 RR 为 1.127（95%CI：1.055，1.204），RR 的 95%CI 的下限（1.055）高于非劣效界值 0.93，非劣效检验成立。结果详见表 1。

试验组和对照组的临床试验期间全因死亡率分别为 4.3%（30/700）和 3.4%（24/699）。两组治疗后 7 天内受试者死亡率均为 1.6%（[11/700]、[11/699]）。

本试验中试验组和对照组发生症状性颅内出血的受试者根据 ECASS III 标准判定，发生率分别为 2.4%（17/700）和 2.1%（15/699）；根据 SITS-MOST 标准判定，分别为 1.7%（12/700）和 1.4%（10/699），两组症状性颅内出血发生率相当。

遗传毒性

瑞替普酶 Ames 试验、体外哺乳动物染色体畸变试验、体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

妊娠兔给予瑞替普酶（0.86 U/kg）人用剂量 3 倍时，导致生殖道出血和妊娠中期流产。妊娠大鼠给予瑞替普酶达人用剂量 15 倍（4.31 U/kg）时，未见胎仔畸形。

致癌性

本品尚未开展致癌性试验。