晴可依（氟维司群注射液）

5 mL：0.25 g。

氟维司群禁用于：

多种乳腺癌表达雌激素受体（ER），雌激素可刺激这些肿瘤的生长。氟维司群为雌激素受体拮抗剂，亲和力与雌二醇相当，以竞争性的方式与雌激素受体结合，可下调人乳腺癌细胞中的雌激素受体蛋白。氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有部分激动（雌激素样）活性。

体外研究表明，氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌（MCF-7）细胞系生长的可逆性抑制剂。在体内肿瘤研究中，氟维司群可延缓裸鼠体内人乳腺癌 MCF-7 细胞异种移植瘤的成瘤。氟维司群可抑制 MCF-7 异种移植瘤以及他莫昔芬耐药乳腺癌异种移植瘤的生长。

在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中进行体内子宫增生试验，氟维司群未表现出激动剂样作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴进行的体内研究中，氟维司群可阻断雌二醇引起的子宫增生作用。绝经后妇女给予氟维司群（每月 250 mg），未见血浆中 FSH 和 LH 浓度改变，提示无外周甾体效应。

在一项患有原发性乳腺癌的绝经后妇女中进行的临床研究中，于手术前 15-22 天单剂量给予氟维司群，有证据表明随剂量的增加 ER 的下调增加。这与剂量相关的孕激素受体（一种雌激素调节蛋白）表达减少有关。这些对 ER 通路的影响也与 Ki67 指数（一种细胞增殖标志物）的降低有关。

吸收 

肌肉注射氟维司群长效制剂后，氟维司群吸收缓慢，约 5 天后血浆浓度达峰值（C_max）。按照氟维司群 500 mg 给药方案，第 1 个月内暴露量达到（接近）稳态（平均[CV]：分别为 AUC 475[33.4%]ng·天/mL、C_max 25.1[35.3%]ng/mL、C_min16.3[25.9%]ng/mL）。稳态时，氟维司群血浆浓度维持在相对较窄的范围内，峰浓度与谷浓度之间约相差 3 倍。肌肉注射给药后，在 50 至 500 mg 剂量范围，暴露量与剂量近似成正比。 

分布 

氟维司群分布快速而广泛。其稳态表观分布容积（Vd_ss）非常大（约 3-5L/kg），这表明主要分布在血管外。氟维司群与血浆蛋白高度结合（99%）。极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）部份为主要的结合对象，未进行竞争性蛋白结合的相互作用研究。尚未确定性激素结合球蛋白（SHBG）的作用。 

代谢 

未对氟维司群的代谢进行充分研究，但包括了许多与内源性甾体相似的可能的生物转化途径。在抗雌激素模型中，所鉴别出的代谢产物活性（包括 17-酮，砜，3-硫化，3-和 17-葡萄糖醛酸化代谢产物）与氟维司群相似或较低。使用人的肝制品和重组人药酶进行的研究表明，CYP3A4 是唯一参与氟维司群氧化的 P450 同工酶，然而在体内，非-P450 途径更占主导地位。体外数据提示氟维司群不抑制 CYP450 同工酶。 

清除 

氟维司群主要以代谢物形式消除，主要的排泄途径是通过粪便（约 90%），仅有少于 1% 是通过尿液排泄。氟维司群的清除率很高，为 11±1.7 mL/min/kg，表明了较高的肝脏清除率。肌注后终末半衰期（t_1/2）由吸收速率控制，估计为 50 天。 

特殊人群 

对 III 期临床研究资料进行群体药代动力学分析，不同年龄（33-89 岁）、体重（40-127 kg）或种族之间，未发现氟维司群的药代动力学参数有差异。 

肾功能损害 

轻至中度的肾功能损害不会使氟维司群的药代动力学发生有任何临床相关性的变化。 

肝功能损害 

在一项单次给药的临床研究中，选取轻到中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B 级）的受试者评价氟维司群的药代动力学。使用了作用时间较短的肌肉注射剂，采用高剂量。与健康受试者相比，肝功能受损的受试者 AUC 升高 2.5 倍。在使用氟维司群的患者中，暴露量升高达到该数量级预期耐受性良好。未对严重肝功能损害（Child-Pugh 分级 C 级）的患者进行过评价。 

性别： 

单次静脉注射给药后，男性与女性之间或绝经前妇女与绝经后妇女之间的药代动力学并无差异。同样，肌肉注射给药后，男性与绝经后妇女之间的药代动力学也无差异。 

人种： 

在晚期乳腺癌治疗试验中，对 294 名女性评价了因人种引起药代动力学差异的可能，试验中包括 87.4% 的白种人、7.8% 的黑种人和 4.4% 的西班牙裔人。在各组中，氟维司群在血浆中的药代动力学并无差异。在一项单独的试验中，绝经后日本妇女的药代动力学数据与非日本患者的数据相似。

在多次给药试验中，氟维司群及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应（包括注射部位的肌炎和肉芽肿）由溶媒导致；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群剂量的升高而增加。在大鼠和犬中进行的多次肌肉注射给药试验显示，大多数观察到的效应是由氟维司群抗雌激素活性导致，尤其是在雌性动物的生殖系统中，但也包括两种性别动物中对激素敏感的其他器官。长期（12 个月）给药后，部分犬的不同组织出现动脉炎。

犬经口给药和静脉注射给药试验中，可见对心血管系统的作用（经口给药时，心电图 ST 段略有抬升；静脉注射时，一只犬出现窦性停搏）。上述情况发生在暴露量高于患者（C_max>15 倍）的水平，认为可能对临床剂量下人安全性意义有限。

遗传毒性

在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢活化因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未见致突变性或致畸性（包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验）。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前 2 周和交配后 1 周给予氟维司群，在剂量 ≥ 0.01 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人体推荐剂量的 0.6%）时，可致生育力和胚胎存活率下降。剂量为 0.001 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量的 0.06%）时，未见氟维司群对雌性大鼠生育力和胚胎存活的不良影响。在剂量为 2 mg/kg/天时（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量），29 天停药期后雌性大鼠的生育力恢复至对照组水平。氟维司群对雌性大鼠生殖能力的影响与其抗雌激素活性一致。未研究氟维司群对雄性动物生育力的潜在影响，但在一项为期 6 个月的毒理学研究中，大鼠肌肉注射给予氟维司群 15 mg/kg/30 天、10 mg/只/30 天或 10 mg/只/15 天，可见生精小管精子丢失、生精小管萎缩和附睾的退行性改变。停药后 20 周，睾丸和附睾的病变并未恢复。上述氟维司群剂量相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC_{0-30 天}]的 1.3 倍、1.2 倍和 3.5 倍。

着床前至着床，大鼠每日给予氟维司群（以 mg/m²计，相当于人每日最大推荐剂量的 0.6%）可致胚胎丢失。妊娠大鼠于器官发生期肌肉注射给予氟维司群 ≥ 0.1 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量的 6%），对胚胎-胎仔发育的影响与其抗雌激素活性一致。氟维司群可致加大鼠胎仔畸形的发生率升高（2 mg/kg/天剂量下可见后爪跗关节弯曲；以 mg/m²计，相当于人推荐剂量），剂量 ≥ 0.1 mg/kg/天时可致第一颈椎的齿状突和腹侧结节未骨化。氟维司群 2 mg/kg/天可致胎仔丢失。妊娠兔于器官发生期给予氟维司群，肌注剂量为 1 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量）时可致流产。0.25 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量的 30%）剂量下，可致兔胎盘重量和着床后丢失增加。器官发生期给予氟维司群导致兔胎仔变异发生率增加（骨盆带向后移位和 27 个骶前椎骨；0.25 mg/kg/天，以 mg/m²计，相当于人体推荐剂量的 30%）。

大鼠于哺乳期给予氟维司群 2 mg/kg 剂量，乳汁中的氟维司群含量约为血浆中的 12 倍。哺乳期大鼠给予氟维司群，通过乳汁进入幼仔体内的药物暴露量估计为给药剂量的 10%。在一项哺乳期大鼠研究中，两次给予 10 mg/kg 或单次给予 15 mg/kg（以 mg/m²计，低于人推荐剂量），子代存活率略有降低。

致癌性

在大鼠和小鼠进行了为期两年的致癌性研究。在两个种属中都观察到阳性结果。大鼠肌肉注射 15 mg/kg/30 天、10 mg/只/30 天、10 mg/只/15 天，分别相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC_{0-30 天}]的 0.9 倍、1.5 倍和 3 倍（雌性大鼠）和 0.8 倍、0.8 倍和 2 倍（雄性大鼠）。雌性大鼠给予 10 mg/只/15 天和雄性大鼠给予 15 mg/只/30 天时，良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤（Leydig cell tumor）的发生率升高。

小鼠经口给予氟维司群 20、150 和 500 mg/kg/天，分别相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC_{0-30 天}]的 0.8 倍、8.4 倍和 18 倍（雌性小鼠）及 0.8 倍、7.1 倍和 11.9 倍（雄性大鼠）。在 150、500 mg/kg/天剂量下，小鼠卵巢的性索间质瘤（良性和恶性）的发生率增加。上述肿瘤的诱导产生与抗雌激素药物导致的药理学相关的促性腺素水平内分泌反馈改变相一致。