费蒙格（注射用醋酸地加瑞克）

80 mg（按地加瑞克（C₈₂H₁₀₃N₁₈O₁₆Cl）计算）；120 mg（按地加瑞克（C₈₂H₁₀₃N₁₈O₁₆Cl）计算）

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。

已经或可能怀孕的女性禁用地加瑞克（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】）。

地加瑞克是一种选择性的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，可竞争性和可逆地结合垂体 GnRH 受体，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素（LH）及促卵泡激素（FSH）的释放，并减少睾丸分泌睾酮（T）。目前已知前列腺癌被认为对雄激素敏感，且去雄激素治疗对其具有疗效。不同于 GnRH 激动剂，GnRH 拮抗剂在初始治疗后不会诱导 LH 激增和随后的睾酮激增/肿瘤刺激以及潜在的症状加重。

地加瑞克单剂量 240 mg，随后每月维持剂量 80 mg，可迅速引起 LH、FSH 及睾酮浓度下降。血清二氢睾酮（DHT）浓度下降的方式类似于睾酮。

地加瑞克可有效持续抑制睾酮在 0.5 ng/mL 的去势水平以下。每月 80 mg 的维持剂量可使 97% 患者的睾酮抑制维持至少一年。当对患者再次注射地加瑞克治疗后，并没有观察到睾酮的微增。治疗一年后睾酮水平的中位数为 0.087 ng/mL（四分位距 0.06-0.15），N = 167。

本品在皮下给药后形成储存库，不断释放地加瑞克到血液循环中。本品 240 mg（药物浓度为 40 mg/mL）给药后，平均 C_max为 26.2 ng/mL（变异系数，CV 83%），平均 AUC 为 1054 ng-天/mL（CV35%）。通常在皮下给药后的 2 天内达到 C_max。在前列腺癌患者中（药物浓度 40 mg/mL 条件下），地加瑞克的药代动力学在 120-240 mg 剂量范围内呈线性。药物在注射溶液中的浓度显著影响其药代动力学指标。

地加瑞克静脉（>1 L/kg）或皮下给药（>1000L）后分布容积表明，地加瑞克分布遍及全身的体液。地加瑞克的体外血浆蛋白结合率约为 90%。

地加瑞克在通过肝胆系统时水解为肽段，主要以肽段的形式经粪便排泄。皮下给药后，血浆样品中未发现主要代谢产物。体外研究表明，地加瑞克不是 CYP450 或 p 糖蛋白转运系统的底物、诱导剂或抑制剂。

前列腺癌患者皮下注射本品 240 mg（药物浓度为 40 mg/mL）后，地加瑞克以双相的形式消除，终末半衰期的中位值约为 53 天。地加瑞克皮下注射后形成的储存库释放地加瑞克的速度极为缓慢，导致本品半衰期长。在人体中，地加瑞克约 20-30% 的给药剂量经肾脏排泄，提示约 70-80% 的剂量是由肝胆系统排泄的。前列腺癌患者皮下注射地加瑞克后，清除率约为 9L/hr。

年龄、体重或种族对地加瑞克的药代动力学参数或睾酮浓度均无影响。

肝功能受损患者从随机化临床试验中排除。

在有轻度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能受损的 16 名非前列腺癌患者中考察了地加瑞克单剂量 1 mg 静脉输注 1 小时的药代动力学指标。与正常肝功能的非前列腺癌患者相比，在轻度和中度肝功能受损患者中，地加瑞克的暴露量分别降低了 10% 和 18%。因此，地加瑞克用于轻度或中度肝功能受损患者时不需要进行剂量调整。但是，由于肝功能受损可降低地加瑞克暴露量，建议肝功能受损患者应每月一次检查血睾酮浓度，直至达到药物去势。一旦达到药物去势可考虑隔月一次检查血睾酮浓度。

尚未在重度肝功能受损的患者开展研究，因此在该类人群中应谨慎使用。

尚未在肾功能受损患者中进行药代动力学研究。至少 20-30% 的地加瑞克是以原型药物的形式经尿液排泄。

对随机化临床研究的数据进行的一项群体药代动力学分析表明，轻度肾功能受损 [肌酐清除率（CrCL）50-80 mL/min]对地加瑞克浓度或睾酮浓度均无显著影响。关于中度或重度肾功能受损患者的数据有限，因此，地加瑞克应谨慎用于 CrCL<50 mL/min 的患者。

在前列腺癌患者中开展一项开放、多中心、随机、平行组临床试验评价地加瑞克的安全性和有效性。共有 620 名患者随机分配接受地加瑞克的两种给药方案之一或亮丙瑞林，持续 1 年：

a. 地加瑞克，起始剂量 240 mg（40 mg/mL），维持剂量为 160 mg（40 mg/mL）每 28 天一次，皮下注射，

b. 地加瑞克，起始剂量 240 mg（40 mg/mL），维持剂量为 80 mg（20 mg/mL）每 28 天一次，皮下注射，

c. 亮丙瑞林，7.5 mg 肌内注射，每 28 天一次。

血清睾酮水平在筛选期、第 1 个月的第 0、1、3、7、14 和 28 天、之后每月一次直至研究结束进行测定。

各治疗组临床试验人群（n = 610）的总年龄中位值约为 73（范围：50-98）岁。人种/种族分布为 84% 为白人，6% 为黑人，10% 为其他。临床分期大致分布如下：20% 为转移期，29% 为局部进展期（T3/T4 Nx M0 或 N1 M0）， 31% 为局限性（T1 或 T2 N0 M0）， 20% 被归类为其他（包括疾病转移状态不能确定的患者-或初次根治性治疗后 PSA 复发的患者）。此外，各治疗组在基线时的睾酮水平中位值约为 400 ng/dL。

主要目的是证明在 12 个月的治疗中，地加瑞克能够有效地达到并维持睾酮抑制至去势水平（T ≤ 50 ng/dL）。试验结果见表 2 所示。

图 1 显示了睾酮自基线至第 28 天的变化百分数（中位值及四分位间距），表 3 总结了达到药物去势（睾酮 ≤ 50 ng/dL）患者的百分数。

在该临床试验中，还检测了 PSA 水平作为次要终点。在地加瑞克给药 2 周后，PSA 水平降低了 64%，给药 1 个月后降低了 85%，给药 3 个月后降低了 95%，并且在一年治疗期内维持抑制状态。由于入组患者群体的异质性，应谨慎解读 PSA 结果。没有证据表明 PSA 的快速降低与临床获益有关。

一项在中国前列腺癌患者中进行的开放、多中心、随机、平行组研究评价了地加瑞克的安全性和有效性。共有 285 名患者被随机分配至地加瑞克治疗组或戈舍瑞林治疗组，持续 1 年：

a. 地加瑞克，起始剂量 240 mg（40 mg/mL），随后为每 28 天一次的 80 mg（20 mg/mL）剂量，皮下注射， 

b. 戈舍瑞林，3.6 mg 皮下注射，每 28 天一次。

分别在筛选、第 1 个月的第 0、3 和 28 天、之后每月一次直至研究结束，测定了血清睾酮水平。

两组全分析集人群（n = 283）的年龄中位值约为 74（范围：47-91）岁。疾病阶段大致分布如下：入选时有 68 名 （24%） 有局部前列腺腺癌、174 名 （61%） 有转移性前列腺癌、30 名 （11%） 有局部进展期前列腺癌和 11 名 （4%） 有未分类疾病。基线时睾酮平均值在地加瑞克组为 4.66 ng/mL， 在戈舍瑞林组为 4.84 ng/mL。

主要目的证明在 12 个月的治疗中，地加瑞克能够有效地达到并维持睾酮抑制至去势水平（T ≤ 0.5 ng/mL）。试验结果见表 4 所示。图 2 展示了睾酮自基线至第 364 天的变化（中位值及四分位距离）。

地加瑞克组睾酮水平快速抑制至去势水平 （ ≤ 0.5 ng/mL）。第 3 天，地加瑞克组 96% 的患者的睾酮水平 ≤ 0.5 ng/mL，相比而言，戈舍瑞林组无患者睾酮水平 ≤ 0.5 ng/mL。两个治疗组第 3 天睾酮 ≤ 0.5 ng/mL 的患者比例具有统计学差异 （p<0.0001）。与戈舍瑞林治疗相比，使用地加瑞克的治疗可更加快速抑制前列腺特异性抗原水平。治疗第 3 天，与戈舍瑞林组 （8.65%） 相比，地加瑞克组 （22.2%） 自基线前列腺特异性抗原中位值下降更明显。第 28 天，两个治疗组的前列腺特异性抗原中位值自基线下降 91%。此后，两个治疗组的前列腺特异性抗原下降水平依然相似，第 84 天地加瑞克组中位值自基线下降 97%，戈舍瑞林组下降 99%，第 364 天地加瑞克组中位值下降 98%，戈舍瑞林组中位值下降 99%。

地加瑞克的 Ames 试验、小鼠淋巴细胞染色体试验和啮齿动物骨髓微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠单次给予地加瑞克，剂量 ≥ 1 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 5%）时，可见可逆性不孕。雌性大鼠单次给予地加瑞克，剂量 ≥ 0.1 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.5%）时，可见生育力下降。

兔器官生成早期给予地加瑞克，给药剂量为 0.002 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.02%）时，可见早期着床后丢失；给予地加瑞克，给药剂量为 0.006 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.05%）时，可见胚胎/胎仔死亡和流产。雌性大鼠器官形成早期给予地加瑞克，给药剂量为 0.009 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.036%）时，可见早期着床后丢失；雌性大鼠器官形成中期和后期给予地加瑞克，给药剂量为 0.09 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.36%）时，可见轻微骨骼异常和变异。

致癌性：

大鼠 2 年致癌性试验中，动物每 2 周 1 次皮下注射地加瑞克 2、10、25 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 9、45 和 120%），给药剂量为 25 mg/kg 时，雌性大鼠可见良性血管瘤和恶性血管瘤混合发生率增加。小鼠 2 年致癌性试验中，动物每 2 周 1 次皮下注射地加瑞克 2、10、50 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 5、22 和 120%），肿瘤发生率没有与该治疗相关的统计学显著增加。