可威（磷酸奥司他韦胶囊）

75 mg（以奥司他韦计）

用药剂量参见【用法用量】。

磷酸奥司他韦对 1 岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

1. 临床试验

由于本品的临床试验是在各种不同条件下进行的，因此不能直接将本品在临床试验中的不良反应发生率与其它药物在临床试验中的发生率进行比较，而且该发生率不能反映本品在实际治疗中的情况。

成年受试者治疗研究

参与流感治疗成人对照临床试验的总计 1171 位受试者接受了本品治疗，这些研究中最常报告的不良事件为恶心和呕吐。出现的这些事件一般为轻度至中度事件，且通常出现在用药的前 2 天。只有不足 1% 的受试者因恶心和呕吐事件提前退出临床试验。

在成人治疗研究中，接受安慰剂或本品 75 mg、每日两次的 1440 位受试者中，发生率 ≥ 1% 的不良事件情况请见表 2。该总结包括 945 位健康年轻成人和 495 位“具有风险”的受试者（老年患者和慢性心脏病或呼吸系统疾病患者）。服用本品的受试者中，报告的事件发生率在数字上高于安慰剂组的有恶心、呕吐、支气管炎、失眠、眩晕。

成年受试者预防研究

总计 4187 位受试者（青少年、健康成人和老年人）参与了预防研究，其中 1790 人接受 75 mg 推荐剂量、每日一次给药，连服 6 周。尽管给药持续时间更长，但是出现的不良事件与治疗研究中观察到的在性质上十分相似（请见表 2）。在预防研究中，接受本品的受试者更常报告的事件（与安慰剂组相比）、以及比治疗研究更常报告的事件有疼痛、鼻液溢、消化不良和上呼吸道感染。但是，在本品用药组与安慰剂组之间，这些事件的发生率差异小于 1%。接受本品或安慰剂的 942 位老年受试者的安全性特征与年龄较低成年人患者之间无临床相关性差异。

<1% 本品治疗患者出现的其他不良事件包括不稳定型心绞痛、贫血、假膜性结肠炎、肱骨骨折、肺炎、发热和扁桃体周脓肿。

一岁以上儿童流感的治疗和预防

共有 1480 名儿童（包括 698 名 1-12 岁无其他病症的儿童和 6-12 岁哮喘儿童）参加奥司他韦治疗流感的临床试验。其中共有 858 名儿童服用奥司他韦混悬液。

在治疗自然获得性流感的临床试验中，1-12 岁儿童服用奥司他韦（n = 858）发生率 ≥ 1% 的不良反应以及本品治疗组比安慰剂组发生率至少高 1%（n = 622）的不良反应为呕吐（奥司他韦组 16%，安慰剂组 8%）。

在家中参加暴露后预防研究服用每日一次推荐剂量本品的 148 名儿童（n = 99），以及在一项单独的 6 周儿科预防研究中（n = 49），呕吐是最常见的不良反应（奥司他韦组 8%，未行预防组 2%）。本品在这些研究中的耐受性良好，所见不良事件与之前的儿科治疗研究观察结果一致。

在治疗研究中（n = 858）服用奥司他韦的儿童发生率 ≥ 1% 或在预防研究中（n = 148）发生率 ≥ 5%，但是安慰剂组/未行预防组发生率更高或奥司他韦组与安慰剂组/未行预防组之间的差异 < 1% 的不良事件为：

•胃肠道（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：腹泻（9% vs 9%），恶心（4% vs 4%），腹痛（包括上腹痛，3% vs 3%）

•感染和侵染（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：中耳炎（5% vs 8%），支气管炎（2% vs.3%），肺炎（1% vs 3%），鼻窦炎（1% vs 2%）

•呼吸系统、胸纵隔疾病（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：哮喘（包括哮喘恶化，3% vs 4%），鼻衄（2% vs 2%）

-预防：咳嗽（12% vs 26%），鼻充血（11% vs 20%）

•皮肤和皮下组织疾病（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：皮炎（包括过敏性和特应性皮炎，1% vs 2%）

•耳和迷路疾病（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：耳痛（1% vs<1%）

•眼部疾病（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：结膜炎（包括红眼，眼情分泌物和眼痛，1% vs<1%）

儿科治疗研究报告的其他不良事件，之前与上述内容一起以表格列出，

现在不再满足列于上述部分标准的如下：

•血液和淋巴系统疾病（本品 vs 安慰剂）：

-治疗：淋巴结病（<1％ vs 1%）

•耳和迷路疾病（本品 vs 安慰剂）；

-治疗：鼓膜疾病（<1% vs 1%）

2. 上市后经验

在本品的批准后使用过程中，已鉴定出以下不良事件。由于这些不良反应是由一组不能确足人数的人群自发报告的，因此不可能准确的估算出不良事件的发生频率或确立不良事件与本品暴露之间的因果关系。

全身：脸视或舌双肿胀、变态反应、过敏反应/过敏样反应、体温过低

皮肤：皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑

消化系统：肝炎、肝功能检查异常

心脏：心律失常

胃肠道：胃肠道出血、出血性结肠炎

神经：癫痫发作

精神：行为异常、谵妄，包括以下症状，如幻觉、易激动、意识水平改变、意识模糊、梦魇、妄想

代谢：糖尿病恶化

对本品的任何成分过敏者禁用。

作用机制

磷酸奥司他韦是（说明书看不清）

需要酯水解才能转化成其活性形式，即奥司他韦羧酸。奥司他韦羧酸是流感病毒神经氨酸酶（影响病毒颗粒的释放）的抑制剂。在以荧光标记的 MUNANA（常规底物）为底物的神经氨酸酶活性试验中，奥司他韦对甲型 H1N1、H3N2 和乙型流感临床分离株的中位 IC₅₀ 值分别为 2.5nM （0.93-4.16 nM， N = 74）、0.96 nM（0.13-7.95 nM，N = 774）和 60 nM（20-285 nM， N = 256）。

抗病毒活性

在细胞培养试验中测定了奥司他韦羧酸对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。在细胞培养中抑制流感病毒所需的奥司他韦羧酸的浓度，会因所用试验方法和所测试病毒不同而出现很大差异，50% 和 90% 有效浓度（EC₅₀ 和 EC₉₀）分别在 0.0008μM-> 35μM 之间和 0.004μM-> 100μM 之间。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶试验中的抑制活性及人体中对流感病毒复制的抑制作用之间的关系尚末确定。

耐药性

细胞培养试验：通过在细胞培养连续传代病毒期间逐渐增加奥司他韦羧酸浓度，已筛选出对奥司他韦羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分离株。流感病毒对奥司他韦羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神经氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸发生置换突变所致。

临床试验：已在奥司他韦治疗期间以及社区监测研究期间的采样中获得了敏感性降低的分离株，与对奥司他韦羧酸敏感性降低相关的病毒神经氨酸酶的改变总结于表 2，尚不清楚这种敏感性降低的临床影响。

在细胞培养中筛选出的与奥司他韦敏感性降低相关的血凝索（HA）置换突变包括：H3N2 病毒中的 A11T、K173E 和 R453M，乙型流感病毒（山形系）中的 H99Q。在某些情况下，会筛选出与已知的神经氨酸酶耐药置换结合的 HA 置换突变，HA 置换可能有助于对奥司他韦的敏感性降低。但是，HA 置换对奥司他韦在人体中的抗病毒活性的影响尚不清楚，且可能是毒株依赖性的。

对奥司他韦耐药的甲型流感病毒的选择在儿童中的发生率更高。在儿科治疗研究中，检测到的奥司他韦治疗相关的甲型流感病毒 H1N1 和甲型流感病毒 H3N2 的耐药发生率分别为 37%-37% 和 3%-18%（治疗后临床分离株分别为 3/11-7/19 和 1/34-9/50）。病毒对奥司他韦的耐药性选择率以及这些耐药病毒的流行存在季节性和地域性差异。

在未接受奥司他韦治疗的个体中，观察到表达神经氨酸酶耐药相关的置换突变的季节性流行性流感毒株。在 2008 年美国流行的 H1N1 流感病毒分离株中，99% 以上发现了奥司他韦耐药相关的 H275Y 置换突变。2009 年的 H1N1 流感病毒（“猪瘟”）几乎都对奥司他韦敏感，但流行的耐药变种的频率可随季节变化而变化。当决定是否使用本品时，处方医生应考虑 CDC 提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。

交叉耐药性

在神经氨酸酶生化分析中观察到奥司他韦和扎那米韦之间存在交叉耐药性。在 N1 亚型神经氨酸酶中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变 H275Y（N1 编号）或 N294 S（N2 编号），在 N2 亚型（N2 编号）中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变 E119V 或 N294 S，与病毒对奥司他韦的敏感性降低有关，与病毒对扎那米韦的敏感性降低无关。在 N1 亚型神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变 Q136K 和 K150T，或在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变 S250 G，可导致病毒对扎那米韦的敏感性降低，但不会导致对奥司他韦的敏感性降低。在 N2 亚型中观察到的奥司他韦相关置换突变 R292K，以及在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的奥司他韦相关置换突变 1222T、D198E/N、R371K 或 G402 S，可导致病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性降低。这些例子并不是交叉耐药相关置换突变的详尽清单，当决定是否使用本品时，处方医生应考虑 CDC 提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。

目前尚未发现能导致神经氨酸酶类抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）和 M2 离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）之间产生交叉耐药性的单一氨基酸置换突变。然而，一株病毒可能会同时携带神经氨酸酶抑制剂相关的神经氨酸酶置换突变和 M2 离子通道抑制剂相关的 M2 置换突变，因此可能对这两类抑制剂耐药。交叉耐药表型评估的临床相关性尚末确定。

免疫反应

尚末开展流感疫苗/奥司他韦相互作用研究。在对自然获得性流感和实验流感的研究中，采用奥司他韦治疗，不会损害对感染的正常体液抗体反应。

口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5％的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为 23L。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（＞90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6-10 小时。超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/小时）超过肾小球滤过率（7.5L/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20% 的剂量由粪便排出。

特殊人群药代动力学：

肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予 100 毫克磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的暴露剂量与肾功能的降低程度成反比。

流感治疗：对肌酐清除率大于 60 mL/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐滴除率大于 30 mL/分钟但不大于 60 mL/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日两次，共 5 天。对肌酐清除率大于 10 mL/分钟但不大于 30 mL/分钟者，推存使用剂量减少为每次 30 mg，每日一次，共 5 天。对于定期血波透析患者，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的药浓度，应在每次透析结束后给予 30 mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每 5 天给药 30 mg 进行治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（其肌酐清除率 ＜ 10 mL/每分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供意见。

流感预防：对肌酐清除率大于 60 mL/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 mL/分钟但不大于 60 mL/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日一次。对肌酐清除率大于 10 mL/分钟但不大于 30 mL/分钟者，推存使用剂量减少为每次 30 mg，隔日一次。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每 7 天给药 30 mg 进行治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（其肌酐清除率 ＜ 10 mL/每分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供意见。

肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

老年人

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25-35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

≥ 1 岁的儿童

在 1-16 岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对 3-12 岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定 mg/kg 的剂量下，儿童的暴露量低。儿童 2 mg/kg 的剂量以及 30 mg 或 45 mg 的单位剂量，与成人 75 mg 胶囊（约 1 mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

遗传毒性

奥司他韦在 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在小鼠微核试验中为阴性，在叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化试验中为阳性。奥司他韦羧酸在 Ames 试验、L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在 SHE 细胞转化试验中为阴性。

生殖毒性

在一项大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前 2 周，交配期间并直至妊娠第 6 天给予奥司他韦 50、250 和 1500 mg/kg/天，雄性大鼠自交配前、交配期间并直至交配后 2 周给药，任何剂量下对生育力、交配行为和早期胚眙发育均未见影响。本试验最高剂量下奥司他韦羧酸全身暴露量（AUC_{0-24 h}）约为人给予最大推荐剂量后的 115 倍。

妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期（大鼠为妊娠第 6 至 17 天，兔为妊娠第 6 至 18 天）经口给予奥司他韦（大鼠为 50、250 和 1500 mg/kg/天，兔为 50、150 和 500 mg/kg/天）。在大鼠中，在母体毒性剂量（1500 mg/kg/天）下可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量（每天两次，每次 75 mg）下暴露量的 190 倍。在兔试验中，在母体毒性剂量（ ≥ 150 mg/kg/天）可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形和变异的发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的 8 倍。

在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期经口给予奥司他韦 50、250、500 或 1500 mg/kg/天，在母体毒性剂量下（1500 mg/kg/天）可见分娩时间延长和子代存活率降低，在 ≤ 500 mg/kg/天剂量下，未见对母体和子代发育的不良影响，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的 44 倍。

致癌性

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，分别每天经口给予前药磷酸奥司他韦高达 400 和 500 mg/kg，与对照组相比，前药及其活性形式奥司他韦羧酸未见引起肿瘤有统计学意义的增加。基于 AUC 比较，小鼠和大鼠中前药的平均最大日暴露量分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 130 和 320 倍，活性物质奥司他韦羧酸暴露量的安全范围分别为 15 和 50 倍。