可同（利培酮口崩片）

原研药在 2 项短期（6 周和 8 周）双盲对照试验中证明了利培酮用于治疗 13-17 岁青少年精神分裂症的疗效，在一项 3 周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，证实了利培酮治疗 I 型双相障碍儿童或青少年躁狂的疗效，试验中包括年龄为 10 至 17 岁的 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作患者。

临床试验中最常见的不良反应（发生率>5%，且发生率是安慰剂组的两倍）是帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。

引起停药的最常见的不良反应（>1% 的成人中止用药和/或>2% 儿童中止用药）是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、眩晕和静坐不能。

本节所述的数据来源于临床试验数据库，该数据库包括一项临床试验用于评价利培酮的安全性。9803 例不同类型的精神病患者（包括成人、阿尔茨海默病患者和儿童）至少接受利培酮一个剂量的治疗。其中 2687 例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至 12 周）和长期（至 3 年）给药（交叉分类）。多数不良反应为轻中度。

因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。

在 3 项成年精神分裂症患者接受利培酮 4-8 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 1。

在 1 项儿童精神分裂症患者接受利培酮 6 周治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 2。

在 4 项成年双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮单药治疗 3 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 3。

在 2 项成年双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮铺助治疗 3 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 4。

在 1 项儿童双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮治疗 3 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 5。

在 2 项儿童自闭症患者接受利培酮治疗 8 周和 1 项儿童自闭症患者接受利培酮治疗 6 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 6。

在成人和儿童患者中开展的所有安慰剂对照、阳性对照、开放性研究中出现的其他不良反应如下。

血液及淋巴系统疾病：贫血、粒细胞减少、中性粒细胞减少

心脏器官疾病：窦性心动过缓、窦性心动过速、I 度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、房室传导阻滞

耳及迷路类疾病：耳痛、耳鸣

内分泌失调：高泌乳素血症

眼系统疾病：眼部充血、眼睛分泌物、结膜炎、眼球翻滚、眼睑水肿、眼部肿胀、眼睑边缘结痂、干眼症、流泪增多、畏光、青光眼、视敏度降低

胃肠系统疾病：吞咽困难、粪瘤、大便失禁、胃炎、唇肿、唇炎、唾液缺乏

全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿、口渴、步态不稳、流感样疾病、指压性水肿、水肿、寒颤、行动迟缓、全身乏力、胸闷、脸部水肿、不适、全身性水肿、药物戒断征候群、外周感冒、感觉异常

免疫系统类疾病：药物过敏

感染及侵染类疾病：肺炎、流感、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、眼部感染、局部感染、膀胱炎、蜂窝织炎、中耳炎、灰指甲、螨皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎

各种检查：体温升高、血催乳素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、心电图异常、嗜酸性粒细胞计数增高、白细胞计数增加、血糖升高、血红蛋白下降、红细胞压积降低、体温下降、血压下降、转氨酶升高

代谢及营养类疾病：食欲减退、多饮、厌食

各种肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节僵硬、关节肿胀、肌肉骨骼胸痛、姿势异常、肌痛、颈部疼痛、肌无力、横纹肌溶解症

神经系统疾病：平衡障碍、注意力障碍、构音障碍、对刺激反应迟钝、意识下降、运动失调、短暂性脑缺血发作、协调异常、脑血管意外、语言障碍、晕厥、丧失意识、感觉迟钝、迟发性运动障碍、运动障碍、脑缺血、脑血管障碍、恶性综合征、糖尿病昏迷、步伐蹒跚

精神病类：焦虑不安、迟钝反应、混乱状态、中度失眠、紧张、睡眠障碍、精神萎靡、性欲下降、性冷淡

肾和泌尿功能失调：遗尿、排尿困难、尿频、尿失禁

生殖系统和乳腺疾病：月经不规律、闭经、男性乳房增大、溢乳、阴道分泌物、月经紊乱、勃起功能障碍、逆向射精、射精障碍、性功能障碍、乳房增大

呼吸系统、胸及纵隔疾病：气喘、吸入性肺炎、鼻窦炎、发音困难、咳嗽、肺淤血、呼吸道充血、水泡音、呼吸障碍、过度换气、鼻水肿

皮肤和皮下组织疾病：红斑、皮肤变色、皮肤损害、瘙痒、皮肤病、皮疹红斑、丘疹、皮疹泛发、斑状丘疹、痤疮、角化过度、脂溢性皮炎

血管与淋巴管类疾病：低血压、面部潮红

双盲、安慰剂治疗试验中，因不良反应的停药率，相对于安慰剂对照组 4%（10/225）的停药率，利培酮治疗组约为 7%（39/564）。

在双盲、安慰剂和阳性对照试验中，安慰剂对照组引起停药的锥体系外系反应发生率为 1%，阳性对照药组为 3.4%。

在双盲、安慰剂治疗试验中，因不良反应的停药率，相对于安慰剂对照组 4%（2/54）的停药率，利培酮治疗组的停药率约为 7%（7/106）。利培酮治疗组中与停药相关的不良反应至少有一项为：头晕（2%）、嗜睡（1%）、镇静（1%）、昏睡（1%）、焦虑（1%）、平衡紊乱（1%）、低血压（1%）、心悸（1%）。

在接受利培酮片单一治疗的双盲安慰剂对照试验中，利培酮治疗组患者因不良反应的停药率为 6%（25/448），安慰剂组患者的停药率为 5%（19/424）。利培酮治疗组中与不良反应相关的患者停药率如下：

在双盲、安慰剂对照的试验中，利培酮治疗组患者因不良反应的停药率为 12%（13/111），安慰剂组患者的停药率为 7%（4/58）。利培酮治疗组引起至少一例停药的不良反应为：恶心（3%）、嗜睡（2%）、镇静（2%）、呕吐（2%）。

在两项利培酮治疗自闭相关的烦躁易怒、持续 8 周、双盲安慰剂对照试验中，一位利培酮治疗组的患者由于不良反应而中止（帕金森综合征）、一位安慰剂对照组的患者由于不良事件而中断。

在成人精神分裂症患者中开展的两个固定剂量试验的数据，证实了锥体外系症状与利培酮治疗的剂量相关性。

在 1 项治疗 8 周、比较 4 个固定利培酮剂量（2、6、10 和 16 mg/天）的试验中使用了两种方法来测量锥体外系症状（EPS），包括（1）根据锥体外系症状评定量表来进行帕金森综合征评分（与基线相比的变化）（2）EPS 自发性疾病的发生率：

在一项治疗 8 周、比较 5 个固定利培酮剂量（1、4、8、12 和 16 mg/天）的试验中，使用类似的方法来检查锥体外系症状（EPS）：

治疗最初的几天易感个体可能会出现肌张力障碍、肌群收缩异常的症状。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉紧张、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状在低剂量下也能发生，但在第一代抗精神病药物治疗中，剂量越高这些症状更频繁、更严重。在男性和年轻的年龄组群中发生急性肌张力障碍的风险更大。

在 1 项比较利培酮 5 个固定剂量的大型临床研究中，通过清单导出不良事件数据，用于探索不良事件的剂量相关性。对这些数据的趋势进行 Cochran-Armitage 检验，显示出正趋势（p<0.05）的不良反应有：嗜睡、视力异常、头晕、心悸、体重增加、勃起功能障碍、射精障碍、性功能障碍异常、疲劳和皮肤色素减退。

在成人和儿童患者短期对照试验和长期非对照的研究中观察到体重增加。

汇总成人受试者的安慰剂对照试验，进行组间比较显示，利培酮组和安慰剂组的心电图参数的均值变化与基线相比较无统计学显著差异，包括：QT、QTc 和 PR 间期以及心率。汇总所有的利培酮随机对照试验，发现相对于安慰剂组患者心率无变化，利培酮组患者心率的平均涨幅为 1 次/min。在短期精神分裂症试验中，与安慰剂组相比，高剂量的利培酮（8-16 mg/天）组心率的平均涨幅更高（4-6 次/min）。一项在成人急性躁狂患者中开展的安慰剂对照临床试验显示，平均心率值有小幅下降，各治疗组相当。

在儿童和青少年自闭症（5-16 岁）的患者中开展的两项安慰剂对照试验显示，利培酮组心率的平均涨幅为 8.4 次/min，安慰剂组为 6.5 次/min。没有其它显著的心电图变化。

1 项在儿童和青少年（10-17 岁）患者中开展的安慰剂对照急性躁狂试验显示，除利培酮组脉搏一过性增加（<6 次/min）外，心电图参数没有显著变化。两项在青少年精神分裂症患者中开展（13-17 岁）的对照试验显示，未发现治疗组间和治疗组内具有临床意义的心电图参数的变化（包括矫正 QT 间期）。

在利培酮上市后已发现下列不良反应。由于这些不良事件由患者自发报告，且患者人数不确定，因此难以确切估计这些不良事件的发生率，也难以确定其与药物暴露之间的因果关系。这些不良反应包括：脱发、过敏反应、血管性水肿、心房纤维颤动、心跳呼吸骤停、糖尿病酮症酸中毒伴糖代谢受损、味觉障碍、低血糖、体温降低、肠梗阻、抗利尿激素分泌异常、黄疸、躁狂、胰腺炎、垂体腺瘤、性早熟、肺栓塞、QT 间期延长、睡眠呼吸暂停综合征、猝死、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、尿潴留和水中毒。

对利培酮、帕利哌酮或本品赋形剂的任一成分过敏者禁用。已有报告应用利培酮或帕利哌酮治疗的患者出现超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。帕利哌酮是利培酮的代谢产物。

利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不完全明确。然而，已有提出，精神分裂症的药物治疗活性可能是通过对多巴胺 2 型受体和 5-羟色胺受体的双重拮抗实现的。利培酮的临床疗效取决于利培酮及其代谢产物 9-羟基利培酮的血浆总浓度。对 D₂和 5HT₂以外受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT₂受体、D₂受体、α₁及α₂受体和 H₁受体亲和力高（Ki 为 0.12-7.3nM）。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT_1c、5HT_{1 D}和 5HT_1A有低到中度的亲和力（Ki 为 47 至 253nM），对 D₁及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对 M 受体或β₁及β₂受体无亲和力（当测试浓度>10^-5M）。

利培酮吸收良好。利培酮绝对口服生物利用度为 70%（CV = 25%）。与口服溶液相比，口服利培酮片的相对生物利用度为 94%（CV = 10%）。

药代动力学研究表明，利培酮口崩片和利培酮口服溶液与利培酮片具有生物等效性。

每日服药剂量在 1-16 mg（每天 2 次，每次 0.5-8 mg）范围内，利培酮、利培酮的主要代谢产物 9-羟基利培酮以及利培酮加 9-羟基利培酮的血药浓度与剂量呈线性关系。口服溶液剂或片剂后，大约 1 小时利培酮达平均血药峰浓度。9-羟基利培酮，快代谢者大约 3 小时达峰浓度，慢代谢者需 17 小时。利培酮的快代谢者约 1 天能达到稳态浓度，慢代谢者约 5 天达稳态。9-羟基利培酮 5-6 天达稳态浓度（快代谢者检测）。

食物对利培酮的吸收速度和吸收程度均无影响。利培酮可空腹或与食物同服。

利培酮在体内分布迅速。分布容积为 1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α₁-酸性糖蛋白结合。利培酮血浆蛋白结合率为 90%，其主要代谢产物 9-羟基利培酮结合率为 77%。利培酮和 9-羟基利培酮在血浆结合位点上不能相互取代。磺胺甲嘧啶（100mcg/mL）、华法令（10mcg/mL）和卡马西平（10mcg/mL）的高治疗浓度可引起利培酮（10 ng/mL）和 9-羟基利培酮（50 ng/mL）游离部分的轻度增加，其临床意义未知。

利培酮通过肝脏代谢。主要代谢途径是通过 CYP2D6 酶的作用下，利培酮羟基化为 9-羟基利培酮。次要代谢途径是 N-脱烷基化。其主要代谢产物 9-羟基利培酮与利培酮有类似的药理学活性。因此，药物的临床效应是通过利培酮和 9-羟基利培酮血药总浓度实现的。

CYP2D6 也被称为异哇胍羟化酶，是许多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他药物的代谢酶。CYP2D6 呈遗传多态性（白种人约有 6%-8%，亚洲人比例低，几乎没有活性，称为慢代谢者）。CYP2D6 快代谢者能迅速将利培酮代谢为 9-羟基利培酮，而慢代谢者代谢率低。虽然与慢代谢者相比，快代谢者利培酮血药浓度较低、9-羟基利培酮血药浓度较高，但是口服单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学与慢代谢者是类似的。

利培酮可受到两类药物间的相互作用。首先，CYP2D6 的抑制剂干扰利培酮代谢为 9-羟基利培酮。这种情况发生在与奎尼丁合并使用时，本质上使受试者给药后的药代动力学呈现典型的慢代谢特点。尚未评估利培酮与奎尼丁合并使用后的疗效和不良反应，但在利培酮治疗慢代谢型患者（n≈70）的观察研究，并未发现其在快代谢型和慢性代谢型患者之间的显著差异。其次，已知酶诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和 9-羟基利培酮的总血浆浓度。利培酮也可能干扰由 CYP2D6 代谢的药物的代谢。但利培酮与酶的弱结合性又显示出该特点的不可能性。

体外研究表明，利培酮是一种 CYP2D6 相对较弱的抑制剂。因此，利培酮不会显著抑制经该酶代谢的药物的清除率。在药物相互作用研究中，利培酮不会显著影响由 CYP2D6 代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学。

体外研究表明，经其他 CYP 同工酶包括 1A1、1A2、C9、2C19 和 3A4 代谢的药物，是利培酮代谢的弱抑制剂。

利培酮和其代谢产物主要通过尿液排出体外，少量通过粪便排出。三例健康男性志愿者单次服用 1 mg 14C-利培酮溶液剂，一周后总放射性回收率为 84%，包括尿中回收 70%，粪便中回收 14%。

快代谢者中利培酮的表观半衰期为 3 小时（CV = 30%），慢代谢者为 20 小时（CV = 40%）。9-羟基利培酮的表观半衰期在快代谢者为 21 小时（CV = 20%），慢代谢者为 30 小时（CV = 25%）。服用单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学，在快代谢者和慢代谢者之间是相近的，消除半衰期的总均值是 20 小时。

采用 Swiss 白化小鼠和 Wistar 大鼠进行了致癌性试验，试验中利培酮以 0.63 mg/kg、2.5 mg/kg 和 10 mg/kg 经掺食法连续给药 18 个月（小鼠）和 25 个月（大鼠）。上述剂量分别是利培酮用于精神分裂症治疗时以 mg/kg 体重计的人推荐最大剂量（MRHD，即 16 mg/天）的 2、9 和 38 倍，或者以 mg/m²体表面积计的 MRHD 的 0.2、0.75 和 3 倍（小鼠），或 0.4、1.5 和 6 倍（大鼠）。研究未达到利培酮在雄性小鼠体内的最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的发生率可见有统计学意义的显著增加。下表汇总了发生上述肿瘤的剂量与人体剂量（以 mg/m²（mg/kg）计）的倍数。

据报道，抗精神病药物可引起啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5-6 倍。其他抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。

Ames 细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在遗传毒性。

在 Wistar 大鼠体内进行的三项生殖毒性研究（包括两项 I 段生殖毒性和一项跨代次研究）中发现，利培酮在 0.16-5 mg/kg 剂量（以 mg/m²体表面积计，约为 MRHD 的 0.1-3 倍）下会降低交配次数但不影响生育力。由于仅对雄性大鼠进行给药的 I 段试验中未观察到对交配行为的影响，推测上述现象只发生在雌性大鼠上。在 Beagle 犬亚慢性研究中，利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m²体表面积计，为 MRHD 的 0.6-10 倍）时，可见精子活力及浓度下降，以及血清睾酮水平的剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍低于给药前水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。

在幼年犬体内进行了利培酮经口服给药 40 周的毒性试验，剂量为 0.31、1.25 或 5 mg/kg/天。对骨长度和骨密度的降低无毒副反应剂量为 0.31 mg/kg/天。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）与儿童或青少年以 MRHD（6 mg/天）给药时的暴露量相当。此外，所有试验剂量下可见雌性和雄性动物性成熟期的延后，经过 12 周的停药期后雌性动物仅有轻微恢复或未恢复。

幼年大鼠在出生 12-50 天经口服给予利培酮的毒性试验中，给药时间为出生后 12 天-50 天，除 0.63 mg/kg/天剂量外，可观察到药物对雌性动物学习和记忆能力的影响，该影响是可逆的。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）约为 MRHD 剂量下的一半。利培酮最高试验剂量至 1.25 mg/kg/天，未见对神经行为学或生殖发育的持续性影响。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量约为人 MRHD 剂量下的 2/3。