泰欣生（尼妥珠单抗注射液）

50 mg （10 mL）/瓶

尚未确定 18 岁以下儿童使用本品的安全性和疗效。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的可能与本品相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

表 1 列出了尼妥珠单抗在中国鼻咽癌 II 期研究、中国鼻咽癌 III 期研究、中国胰腺癌 III 期研究（Notable 研究）、德国 PCS07 研究、印度头颈部鳞癌 III 期研究以及古巴、德国、加拿大等国家进行的共 11 项临床研究（925 例）中观察到的不良反应。

不良反应的频率术语定义如下：

十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

尼妥珠单抗在中国上市后使用过程中报告了以下不良反应（表 2），均为罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）或十分罕见（<1/10000）的不良反应，这些不良反应均发生于尼妥珠单抗与放化疗联合使用时，且来自样本量不确定人群中的自发报告。因不能完全排除联合使用时尼妥珠单抗潜在发生不良反应的可能性，下表中列出经评估可能与尼妥珠单抗有关的不良反应。

对本品或其任一组分过敏者禁用。

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，分子量为 170KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断 EGFR 与其配体的结合，并对 EGFR 过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用。

中国人群药代动力学研究数据：

对 39 例中国晚期实体瘤患者进行了联合伊立替康的尼妥珠单抗单次给药、多次给药剂量递增药代动力学研究，其中男性 21 例，女性 18 例，患者年龄范围为 34-67 岁，胃癌患者 14 例、结直肠癌患者 13 例、鼻咽癌患者 4 例、食管癌患者 2 例、肝胆管细胞癌患者 1 例、胆囊癌患者 1 例、胰腺癌患者 1 例、膀胱癌患者 1 例、十二指肠癌患者 1 例、左颈部淋巴结转移性鳞癌患者 1 例，给予尼妥珠单抗单次给药静脉注射 100 mg、200 mg、400 mg、600 mg 尼妥珠单抗和 180 mg/m²伊立替康；多次给药静脉注射 100 mg/w、200 mg/w、400 mg/w、600 mg/w 尼妥珠单抗和 180 mg/m²/2w 伊立替康。

其对应的平均清除半衰期：单次给药 100 mg、200 mg、400 mg 及 600 mg 组分别为 27.5、47.8、63.5 和 83.9 小时；多次给药 100 mg/w 组、200 mg/w 组、400 mg/w 组和 600 mg/w 组分别为 82.7、74.6、88.9 和 129.4 小时。

以下数据来自国外研究：

用药后 24 小时内，不同剂量尼妥珠单抗经尿排出量占注射剂量（ID）的比例分别为：50 mg 排出 21.08%，100 mg 排出 28.20%，200 mg 排出 27.36%，400 mg 排出 33.57%。

本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏摄取量最高。动物药代动力学数据证实给药后 24 小时肿瘤组织药物浓度最高。

Ib 期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院完成，该试验分为 50 mg、100 mg、200 mg 三个剂量组，每组 3 例晚期鼻咽鳞状细胞癌患者，每周 1 次，8 周为一个疗程。9 例可评估患者用药后主要不良反应为：2 例出现 I 度发热；5 例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常；1 例出现 I 度体重下降。未见低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及尿中带血等不良反应。

II 期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院负责，全国共 7 所新药临床试验基地共同参与完成了随机、开放、多中心临床试验。共 137 例晚期鼻咽鳞状细胞癌（III 期或 IVA-B 期）患者入组，免疫组化法检测均为 EGFR 中高表达。全部患者随机分为试验组和对照组，试验组 70 例患者接受尼妥珠单抗联合根治性放射治疗。用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 100 mg，第一次给药时间在放射治疗的第一天，并在开始进行放射治疗前完成。之后每周给药 1 次，共 8 周（与放疗同步结束）。对照组 67 例患者接受单纯根治性放射治疗。

研究结果：比较治疗前、治疗中（50Gy）、治疗结束及治疗后第 5 周和第 17 周的辅助检查（包括鼻咽 MRI、颈部和腹部 B 超、胸部正侧位 X 线片）结果，根据 WHO 实体瘤疗效评价标准，于治疗结束、治疗后第 5 周和第 17 周分别对原发灶和颈部转移淋巴结进行疗效评价。

1. 肿瘤完全缓解率（CR 率）：137 例患者中，130 例可评估，试验组肿瘤 CR 率与对照组相比显示出差异（表 3）。

治疗后第 17 周，试验组有效率为 100.00%，对照组为 90.91%，显示出差异（P = 0.02）。

本试验对治疗前后的卡氏评分和体重变化进行了检测。于治疗结束、治疗后第 5 周和第 17 周 3 个观测点，试验组和对照组卡氏评分未显示出差异（P>0.05，表 4）。治疗结束、治疗后第 5 周，试验组和对照组体重下降未显示出差异（P 值分别为 0.930 和 0.082），而治疗后第 17 周，试验组患者的体重恢复比对照组明显（P = 0.026，表 4）。

III 期临床试验：中国共 24 家临床试验中心参与完成了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验，共 482 例鼻咽癌受试者纳入分析。试验组 361 例受试者接受尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 200 mg，首次给药在放疗前完成，之后每周给药 1 次，连续给药 8 次。对照组 121 例受试者接受安慰剂和同步放化疗治疗。两组受试者年龄、性别等基线均衡可比。

研究结果：全分析集人群中，试验组 5 年 OS 率为 76.9%（95%CI：72.2%-80.9%），对照组为 64.3%（95%CI：55.1%-72.2%），试验组较对照组提高 12.6%，P = 0.042，差异有统计学意义（图 1）。HR = 0.646（95%CI：0.449-0.928），试验组较对照组死亡风险降低 35.4%。治疗结束 6 个月内最佳疗效结果显示，试验组 CRR 为 57.3%（207/361），对照组为 45.5%（55/121），差异有统计学意义（P = 0.023）。

德国 PCS07 研究：全球 16 家临床试验中心共同参与完成了随机、对照、双盲、多中心临床试验，共 186 例局部晚期或转移性胰腺癌患者纳入分析。试验组 93 例患者接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 400 mg，每周一次，直至疾病进展或无法耐受。吉西他滨 1000 mg/m²，连用 3 周，休息 1 周，4 周 1 个疗程，直至疾病进展或无法耐受。对照组 93 例患者接受安慰剂和吉西他滨治疗。两组的性别、年龄、疾病类型、KPS 评分、K-Ras 基因状态等基线特征相似。

研究结果：ITT 人群中，试验组中位总生存期（mOS）较对照组延长 2.6 个月（8.6 个月 vs.6.0 个月，P = 0.03）。进一步分层分析发现，在 K-Ras 野生型亚组中，试验组 mOS 延长近 6 个月（11.62 个月 vs.5.67 个月），死亡风险下降 42%（HR = 0.58），试验组 1 年总生存率显著高于对照组（53.8%vs.15.8%，HR = 0.32，P = 0.026）。试验组中位无进展生存期（mPFS）较对照组显著延长（5.1 个月 vs.3.4 个月，HR = 0.68，P = 0.02）。进一步分层分析发现，在 K-Ras 野生型亚组中，试验组 mPFS 较对照组延长 4.53 个月（7.00 个月 vs.2.47 个月，P = 0.07）。与对照组相比，试验组患者的 mOS 和 mPFS 均有显著获益（见表 6 和图 2）。

III 期临床试验（Notable 研究）：中国共 25 家临床试验中心共同参与完成了前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验，共 82 例 K-Ras 野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者纳入分析。试验组 41 例患者接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 400 mg，第一次给药时间在吉西他滨治疗的第一天，并在开始进行吉西他滨治疗前完成。之后每周给药 1 次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应或受试者要求退出试验，患者同时接受吉西他滨治疗。对照组 41 例患者接受安慰剂和吉西他滨治疗。两组的年龄、性别、手术史、疾病类型等基线特征均衡可比。

研究结果：全分析集（FAS）人群中，试验组的 mOS 较对照组延长 2.4 个月（10.9 个月 Vs.8.5 个月，P = 0.024），1 年 OS 率提高 63% （43.6% vs.26.8%，P = 0.024）；符合方案集（PPS）人群中，试验组 mOS 较对照组延长 3.0 个月（11.5 个月 vs.8.5 个月，P = 0.010），1 年 OS 率提高 58%（45.9% vs.29.0%，P = 0.010）；FAS 人群中，试验组的 mPFS 为 4.2 个月；对照组为 3.6 个月（P = 0.013）。与对照组相比，试验组患者的 mOS 和 mPFS 均有显著获益（表 7 和图 3）。

III 期研究：采用开放、随机对照研究设计，共随机入组 536 例局晚期头颈部鳞癌患者。试验组 268 例患者接受尼妥珠单抗联合顺铂和放疗，用药方法为尼妥珠单抗每次 200 mg；首次给药应在放疗前开始，放疗开始之后每周给药一次，连续使用 7 周以上，患者同时接受顺铂和放疗；对照组 268 例患者接受顺铂和放疗。

两组的年龄、性别、肿瘤类别、总体分期、ECOGPS 评分等基线特征均衡可比。

研究结果：主要研究终点为 2 年 PFS 率，试验组比对照组提高了 11.7%（61.8%vs50.1%，p = 0.004），进展风险降低 31%（HR = 0.69）。次要研究终点：试验组 2 年无病生存（DFS）率比对照组提高了 11.7%（60.2% vs.48.5%，p = 0.008），复发风险降低 29%（HR = 0.71）；试验组 2 年局部区域控制（LRC）率比对照组提高了 9.9%（67.5% vs.57.6%，p = 0.006），局部进展风险降低 33%（HR = 0.67）；试验组 2 年 OS 率比对照组提高了 6.1% （63.8% vs. 57.7%，p = 0.163），死亡风险降低 16% （HR = 0.84）（见表 8 和图 4）。

对小鼠和绿猴进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量分别为 1.42 mg/kg、7.14 mg/kg、28.57 mg/kg、57 mg/kg，相当于人用剂量的 0.85 倍至 34 倍，未见毒性反应，单剂量重复给药试验未见毒性迹象。绿猴体内 6 个月的长期毒性试验，剂量分别为 3.3 mg/kg 和 33 mg/kg，相当于人用剂量的 2 倍和 20 倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织血检查均未见异常，未见长期静脉注射所导致的动物皮肤损害。对小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激反应。用成人不同组织的冰冻切片进行交叉反应试验，显示尼妥珠单抗和人体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖损害的特殊毒性研究。