和美新（注射用盐酸托泊替康）

上市前临床研究中的不良反应

以下为 453 例转移性卵巢癌患者和 426 例小细胞肺癌患者盐酸托泊替康治疗后的不良反应情况。表 1 为主要的血液学毒性反应；表 2 为至少 15% 病人出现的非血液学性毒性反应。

表 1 盐酸托泊替康引起的血液学不良反应情况

表 2 盐酸托泊替康引起的非血液学不良反应情况

在以上临床研究中，病人不常规使用治疗前用药。

血液学不良反应：骨髓抑制（主要为中性粒细胞减少）是托泊替康剂量限制性的毒性反应。但在治疗疗程间，该中性粒细胞减少无累积现象。骨髓抑制的下列数据是基于以 1.5 mg/m²/天 × 5 天的剂量，用托泊替康单一疗法对患有转移性卵巢癌或小细胞肺癌的 879 例患者进行治疗获得的综合经验。

中性粒细胞减少：4 度中性粒细胞减少（<500 个细胞/mm³）最常发生在第 1 疗程中（60％患者），其发生率占全部疗程的 39％，中位持续时间为 7 天。中性粒细胞降至最低的中位时间为第 12 天。23％的患者发生与治疗相关的败血症或中性粒细胞减少性发热，其中 1％为致命性败血症。各类血细胞减少已有报道。

血小板减少：4 度血小板减少（<25000/mm³）出现在 27% 的病人中，其发生占全部疗程的 9%，中位持续时间为 5 天，血小板降至最低的中位时间为第 15 天。15% 的病人需给予血小板输注，发生率占全疗程的 4%。

贫血：3-4 度贫血（血红蛋白 < 8 g/dL）出现在 37% 的病人中，其发生占全部疗程的 14%，血红蛋白降至最低的中位时间为第 15 天。52% 的病人需给予输血，其发生率占全疗程的 22%。

在卵巢癌患者的治疗中，与本药治疗有关的总致死率为 1%。在小细胞肺癌的治疗中，与本药治疗有关的总致死率为 5%，而与 CAV 治疗有关的总致死率为 4%。

神经系统不良反应：18％患者出现头痛，这是最常见的神经系统毒性反应。7％的患者出现感觉异常，但通常为 1 度。

呼吸、胸和纵隔不良反应：4％卵巢癌患者出现 3/4 度呼吸困难，12％的小细胞肺癌患者出现 3/4 度呼吸困难。

胃肠道不良反应：恶心发生率为 64％（3/4 度仅占 8％）和呕吐发生率为 45％（3/4 度仅占 6％）。本品治疗的患者未接受常规预防性止吐治疗。32％的患者腹泻（3/4 度仅占 4％），29％的患者便秘（3/4 度仅占 2％），22％的患者腹痛（3/4 度仅占 4％）。3/4 度腹痛在卵巢癌患者发生率为 6％，在小细胞肺癌患者发生率为 2％。

皮肤和皮下组织不良反应：31% 的病人发生脱发（2 度）。

肝/胆不良反应：8％的患者中出现一过性 1 度肝酶升高。4％的患者出现 3/4 度肝酶升高。2％以下的患者出现 3/4 度血胆红素升高。

表 3 列出了盐酸托泊替康/紫杉醇治疗卵巢癌的对照试验中，3/4 度血液学和非血液学不良反应情况。

*肝酶升高包括 SGOT/AST 升高、SGPT/ALT 升高和肝酶升高。

↑皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。

‡疼痛包括躯体疼痛、背疼和骨骼疼。

盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药 ；而紫杉醇组在治疗前给予皮质类固醇，苯海拉明和组织胺受体 2 拮抗剂。

表 4 列举了盐酸托泊替康/CAV 治疗小细胞肺癌的对照试验中，3/4 度血液学和非血液学不良反应情况。

盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药 ；而 CAV 组在治疗前给予皮质类固醇，苯海拉明和组织胺受体 2 拮抗剂。

药品上市后的不良事件报告：在药品上市后收到的、服用本药的患者中出现的不良事件报告（上面未列出）包括以下内容 ：

血液和淋巴系统不良反应：罕见严重出血（与血小板减少症并发）。

免疫系统不良反应：少见过敏现象 ；罕见类过敏性反应。

胃肠道不良反应：可能伴有中性白血病减少性结肠炎的腹痛。

皮肤和皮下组织不良反应：罕见血管性水肿，严重皮炎、严重瘙痒。

综合安全性数据：本品在欧洲上市批准时的完整的安全性数据集，包括 631 例复发的肺癌患者和 523 例复发的卵巢癌患者，总共用了 5583 个疗程的托泊替康。

中性粒细胞减少：第 1 个疗程中 55% 的患者有重度中性粒细胞减少（中性粒细胞计 < 0.5 × 10⁹/L），21% 患者的持续时间 ≥ 7 天，总体上 76% 的患者（39% 的疗程）中有中性粒细胞减少。与重度中性粒细胞减少相关联的发热或感染见于第 1 疗程中 11% 的患者，总体上见于 18% 的患者（5% 的疗程）。发生重度中性粒细胞减少的中位时间为 9 天，中位持续时间为 7 天。总体上 11% 的疗程中重度中性粒细胞减少持续超过 7 天。临床试验中治疗的所有患者中（包括有重度中性粒细胞减少的患者和没有出现重度中性粒细胞减少的患者），11 %（占疗程数的 4%）出现发热，26%（占疗程数的 9%）发生感染。另外，所治疗的所有患者中 5% 的人（占疗程数的 1%）出现败血症。

血小板减少：25% 的患者（8% 的疗程）出现重度血小板减少（血小板计数 < 25 × 10⁹/L） ；25 % 的患者（15% 的疗程）出现中度血小板减少（血小板计数介于 25.0-50.0 × 10⁹/L 之间）。发生重度血小板减少的中位时间是第 15 天，重度血小板减少的中位持续时间是 5 天。4% 的疗程中进行了血小板成分输血。血小板减少有关的明显后遗症报告包括肿瘤出血引起的死亡，但不常见。

贫血：37% 的患者（14% 的疗程）出现中度到重度贫血（ ≤ 8.0 g/dl）。52% 的患者（21% 的疗程）中接受了红细胞输血。

非血液学：常见的非血液学反应是胃肠道反应，如恶心（52%）、呕吐（32%）和腹泻（19%）、便秘（9%）和口腔炎（15%）。重度（3 级或 4 级）恶心、呕吐、腹泻和口腔炎的发生率分别为 4%、3%、2% 和 1%。

4% 的患者还报告有轻度腹痛。

托泊替康治疗期间约 25% 的患者有疲劳，16% 的患者有乏力。重度疲劳和乏力（3 级或 4 级）的发生率均为 3%。

30% 的患者有完全脱发或明显脱发，15% 的患者有部分脱发。

患者中发生的与托泊替康治疗有关或可能有关的其他事件包括厌食（13%）、全身不适（4%）和高胆红素血症（1%）。

过敏反应包括皮疹、荨麻疹、血管水肿和过敏休克反应都很罕见。临床试验中，4% 的患者报告有皮疹，1.5% 的患者报告有瘙痒。

有对托泊替康和/或其辅料严重过敏反应的病史 ；

妊娠或哺乳期妇女 ；

用药开始第一个疗程之前已经有严重的骨髓抑制，表现为基线中性粒细胞计数 < 1.5 × 10⁹/L 和/或血小板计数 100 × 10⁹/L。

盐酸托泊替康是半合成喜树碱衍生物，是一种具有抑制拓扑异构酶 I 活性作用的抗肿瘤药。 拓扑异构酶 I 通过诱导 DNA 单链可逆性断裂，使 DNA 螺旋松解。

托泊替康与拓扑异构酶 I-DNA 复合物结合，从而阻碍断裂 DNA 单链的重新连接。托泊替康的细胞毒性作用认为是发生在 DNA 合成过程中，托泊替康- 拓扑异构酶 I-DNA 形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链 DNA 的损伤。

哺乳动物细胞无法有效地修复损伤的 DNA 双链。

托泊替康在肿瘤患者中进行药代动力学评估的剂量范围为 0.5-1.5 mg/m²，输注时间 30 分钟，每天 1 次，共 5 天。托泊替康表现为多级药代动力学特征，终末半衰期 2-3 小时。曲线下面积与剂量增加基本成正比。

对静脉制剂不适用。

托泊替康的分布容积很大，约为 132 升，约为全身总水量的 3 倍，半衰期相对较短，静脉用药为 2-3 小时。连续用药 5 天的药代动力学参数未提示任何药代动力学改变。

口服给药后，血浆浓度呈指数方式降低。静脉用托泊替康的药代动力学参数与用药剂量成正比。每天 1 次重复给药，任何一种托泊替康剂型都很少蓄积或没有蓄积，多次给药未见药代动力学改变的证据。

托泊替康与血浆蛋白的结合率较低（35%），其在血细胞和血浆之间的分布均匀。

男性中的血浆清除率和分布容积略高于女性。但是，相差的幅度与体表面积差别的幅度相似。

托泊替康灭活的主要途径是可逆性 pH 依赖的开环过程，转变为无活性的羧酸盐形式。

代谢产物占托泊替康总排泄量的 10% 以下。在细胞培养的试验中，N-去甲基代谢产物的活性与母体化合物相似或低于母体化合物，这种化合物见于尿、血浆和粪便中。静脉用药后，总托泊替康和托泊替康内酯的平均代谢产物与母体化合物 AUC 比值都低于 10%。尿中可检出托泊替康-O-葡萄糖醛酸和 N-去甲基托泊替康。

托泊替康在体外不抑制人细胞色素 P450 酶 CYP 1A2，CYP 2A6，CYP 2C8/9，CYP 2C19，CYP 2D6，CYP 2E，CYP 3A 或 CYP 4A，也不抑制人胞浆酶二氢嘧啶脱氢酶或黄嘌呤氧化酶。

托泊替康按 0.5-1.5 mg/m²剂量静脉用药，30 分钟滴注，每天 1 次共 5 天，托泊替康显示高清除率（64 L/h），约为肝脏血流量的 2/3。群体药代研究中，许多因素对清楚率均无明显影响，包括年龄、体重和腹水。

托泊替康每天 1 次用药 5 天后，药物相关产物的总处置率为用药剂量（静脉用药）的 71-76%。约 51% 以总托泊替康形式在尿中排出，2.5% 以 N-去甲基托泊替康在尿中排出。

大便中排出的总托泊替康占用药剂量的 18%，而大便中排出的 N-去甲基托泊替康约占用药剂量的 1.5%。总体上，N-去甲基代谢产物占尿液和粪便中药物相关产物总量的比例平均少于 7%（范围 4-9%）。尿中的托泊替康-O-葡萄糖醛酸和 N-去甲基托泊替康-O-葡萄糖醛酸少于用药剂量剂量的 2%。

与顺铂联合用药时（第 1 天用顺铂，第 1-5 天用托泊替康），第 5 天托泊替康的清除率低于第 1 天 （分别为 19.1 L/h/m²和 21.3 L/h/m²） （见【药物相互作用】部分）。群体研究中，与格拉司琼、昂丹司琼、吗啡或皮质类固醇激素合用，对托泊替康的药代动力学没有明显影响。

在儿科患者中对托泊替康在儿童中的药代动力学进行了研究，受试者用接受 24 h 连续滴注 2-7.5 mg/m²，或者 72 小时连续滴注 0.75-1.95 mg/m²/日的托泊替康。2 个研究中，清除率与用相同给药方案的成年人中的清除率相似。

肾功能损害（肌酐清除率 41-60 mL/min）患者中静脉用托泊替康的血浆清除率降低，相当于对照患者中的 67% 左右。分布容积略有减少，因此半衰期仅延长 14%。中度肾功能损害的患者中，托泊替康的血浆清除率降低到对照患者中清除率的 34%。分布容积也减少约 25%，平均半衰期从 1.9 小时延长到 4.9 小时。

参加口服托泊替康临床试验的小细胞肺癌患者平均血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL（133 umol/L）或者肌酐清除率（CLcr） ≥ 60 mL/min。Clcr ≤ 60 mL/min 的患者中口服托泊替康的推荐用药方案尚未确定。

肝功能损害的患者中静脉用药后托泊替康内酯的血浆清除率降低到对照组患者清除率的 67% 左右。托泊替康的半衰期延长约 30%，但分布容积未见明显变化。与对照组患者相比，肝功能损害患者中总托泊替康的血浆清除率仅降低约 10%。

致癌性、致突变性：托泊替康的致癌性尚未进行研究。托泊替康对哺乳动物细胞有遗传毒性，并可能有致癌作用。在伴或不伴代谢活化条件下，托泊替康可诱发 L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞基因突变和人培养淋巴细胞发生染色体畸变。托泊替康可引起小鼠骨髓细胞染色体畸变。托泊替康不引起细菌的突变。

生殖毒性：和其他细胞毒性药物一样，托泊替康以低于人体临床静脉用药（1.5 mg/m²/日）的剂量的给大鼠（0.59 mg/m²/日）和兔子（1.25 mg/m²/日）用药后，可引起胚胎毒性。0.59 mg/m²的剂量在大鼠中有致畸胎作用（主要是对眼睛、脑、颅骨和椎骨的作用）。