新赛斯平（环孢素软胶囊）

25 mg；50 mg。

临床试验中观察到及与使用环孢素有关的主要不良反应包括：肾功能不全、震颤、多毛症、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。

许多与环孢素治疗有关的不良反应呈剂量依赖性，并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致，仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大、维持治疗所需时间更长，故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见也更严重。

静脉给药后有过敏反应报告。

感染

接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加感染的危险（病毒，细菌，真菌，寄生虫）（见[注意事项]）。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病（PVAN）或者 JC 病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）。已有严重的或致命性的事件的报告。

肿瘤：良性的、恶性的及未确定的（包括囊肿和息肉）

接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险，尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长，可增加患恶性肿瘤的频率（见[注意事项]）。一些恶性肿瘤可能是致命的。但其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。

按照 MedDRA 器官分类系统列出了临床试验中观察到的药物不良反应。每一器官系统类别中，药物不良反应按发生频次排序，最常见的排第一位。每一频次分组中，药物不良反应按严重程度由重到轻排序。药物不良反应频次分类使用下列常规分类法（CIOMS III）：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；少见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；很少见（<1/10000），包括孤立病例报告。

上市后药物不良反应

下列药物不良反应来自本品上市后自发报告和文献报道。由于其源自不确定人群量的自发报告，不能准确估算其发生频次。药物不良反应按 MedDRA 器官系统分类。每一器官系统类中，按照严重程度由重到轻排序。

有主动和上市后自发报告报道了环孢室治疗鼻者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁淤积，黄疸，肝炎和肝功熊衰竭，多数报告为患有严量共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。

接受钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）包括环孢素和含有环孢素的治疗方案治疗的妻者，发生急性或慢性肾脏毒性的凤险增加。临床试验和上市后使用本品均有此类报告。急性肾毒性病例报告为离子动态平衡障碍，“如高钾血症、低镁血症、高尿酸血症，多数病例发生在治疗第一个月。病例报告的慢性形态学改变包括小动脉透明样变性，小管蒌缩和间质纤维化。

BK 病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂，包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。

已有与使用环孢素相关的下肢疼痛的孤立病例报告。如文献所述，下肢疼痛已被注解为是钙调神经磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征（CIPS）的一部分。

对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。

禁用于 3 岁以下儿童和 18 岁以下类风湿关节炎的病人。

环孢素不能与他克莫司同时服用。

类风湿关节炎患者

肾功能异常，患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿关节炎患者禁用本品。

银屑病患者

接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用 PUVA 或 UVB 疗法、甲氨蝶呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。

警示

（参见黑框警告）

全部患者

环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。

接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整，环抱素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。

本品治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮（BUN）升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。

由于本品与非乳化型环孢素软胶囊不具备生物等效性，按剂量 1：1（mg/kg/日）将本品换成非乳化型环孢素软胶囊，可能会出现环孢素血液浓度下降。在转换过程中，应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。

肾脏、肝脏、心脏移植

肾毒性

环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和 BUN 浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。

根据以往环孢素口服液的用药经验，肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为 25%，心脏移植病例中为 38%，肝移植病例中为 37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后 2-3 个月，这时术前升高的 BUN 和肌酐不再回落，水平分别维持在 35-45 mg/dL 和 2.0-2.5 mg/dL。通过下调环孢素剂量，这些指标会进一步下降。

移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应，通常表现为 BUN 和肌酐的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似，因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。

虽然目前还未有可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达 20% 的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。

肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有 5%-15% 不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。

在环孢素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后 6 个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。

一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。

当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加乳化型环孢素剂量。

血管栓塞性微血管病

有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合症，该综合症可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过铟¹¹¹标记的血小板检查可发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加 1）链激酶和肝素 2）血浆置换之后，病情虽可缓解，但这离不开铟¹¹¹标记血小板扫描对该病的早期发现。（参见不良反应）

高钾血症

偶有个别患者出现过严重的高血钾（有时合并高氯性代谢性酸中毒）和高尿酸血症。

肝毒性

环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤（包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝衰竭）病列。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素，包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例，主要是器官移植患者中，报告了致死性结局（不良反应，上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。

临床试验中，环孢素治疗患者报告了肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为 4%，心脏移植病例中为 7%，肝移植病例中为 4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第 1 个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。

恶性肿瘤

和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。

严重感染

接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高，包括机会性感染。这些感染可导致严重的，有时是致命的结局（见黑框警告和不良反应）。

多瘤病毒感染

接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重，有时甚至致命的结局。这些包括 JC 病毒相关进行性多灶性白质脑病（PML）和多瘤病毒相关肾病（PVAN）病例，特别是 BK 病毒感染引起的，这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。

PVAN 伴有严重的结局，包括肾功能恶化和移植肾失功（见不良反应/上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。患者监测可有助于检测出有 PVAN 风险的患者。

环孢素治疗的患者报告了 PML 病例。PML 有时是致命的，常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML 的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑 PML，临床需要时应考虑请神经科医生会诊。

发生 PML 或 PVAN 的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。

但是，降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。

神经毒性

曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间，特别是与大剂量甲基强的松龙联合时，发生惊厥的报告。

上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍（可致盲）、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。

环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎（参见[注意事项]）。

环孢素是一种免疫抑制剂，可选择性阻滞免疫活性淋巴细胞的细胞周期，使其停留在 G0 期或 G1 期。环孢素主要阻滞辅助型 T 淋巴细胞，还可抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素-2 等。环孢素不影响吞噬细胞的功能，不产生骨髓抑制作用。

与给予非乳化型环孢素相比，给予本品可提高环孢素暴露（AUC_B）的剂量线性，具有更一致的吸收曲线，受食物共同服用和昼夜节律的影响较小。根据这些合并的性质可以看出，环孢素药代动力学患者内的变异性较低，而最低浓度与总暴露（AUC_B）之间的相关性较强。由于增加的这些优势，给予本品时不再需要考虑进餐的时间。此外，在给药当天的全天以及维持治疗的每天本品环孢素的暴露更一致。

本品与乳化型环孢素口服液具有生物等效性。现有的资料表明，非乳化型环孢素按 1：1 转换成本品后，全血中最低浓度相似，因此所要求的最低治疗水平范围保持不变。与非乳化型环孢素相比（给药后 1-6 小时血药浓度达峰），乳化型环孢素软胶囊吸收更迅速（平均 t_max提前 1 小时，平均 C_max提高 59%），生物利用度平均提高 29%。

环孢素的分布大大超过血容量。在血液中，33%-47% 分布于血浆中，4%-9% 于淋巴细胞中，5%-12% 于粒细胞中及 41%-58% 于红细胞中。在血浆中，约 90% 与蛋白（主要与脂蛋白）结合。

环孢素经广泛生物转化为大约 15 种代谢物。没有单一的主要代谢途径。环孢素主要经胆汁消除，只有 6% 口服给药剂量经尿排泄；尿中排泄的原型药物只有 0.1%。

依据使用的测定方法和目标人群所报告的环孢素终末半衰期数据具有很高的变异性。终末半衰期范围从健康自愿者的 6.3 小时至有严重肝病患者的 20.4 小时。

特殊人群

儿童

儿童服用乳化型环孢素或非乳化型环孢素后的药代动力学资料有限。15 名年龄为 3-16 岁的肾移植患者在静脉注射环孢素后，环孢素血浆清除率为 10.6±3.7 mL/min/kg（检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法）。在一项 7 名年龄为 2-16 岁的肾移植患者研究中，环孢素血浆清除率为 9.8-15.5 mL/min/kg。在 9 名年龄为 0.6-5.6 岁的肝移植患者中，环孢素血浆清除率为 9.3±5.4 mL/min/kg（检测方法：HPLC）。

已证明在儿童中，本品的生物学利用度高于非乳化型环孢素。在 7 名年龄为 1.4-10 岁的首次肝移植患者中，本品的绝对生物利用度为 43%（范围为 30%-68%），而对于相同个体非乳化型环孢素的绝对生物利用度为 28%（范围为 17%-42%）。

老年人

将健康老年志愿者（N = 18，平均年龄为 69 岁）和类风湿关节炎老年患者（N = 16，平均年龄为 69 岁）单剂次给药的数据与青年成人志愿者（N = 16，平均年龄为 26 岁）单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。

肾功能损害

在一项晚期肾衰竭患者中的研究显示，以 4 小时静脉输注 3.5 mg/kg，全血平均峰值水平为 1800 ng/mL（范围 1536-2331 ng/mL）。平均分布体积（Vdss）为 3.49L/kg，全身清除率（CL）为 0.369L/hr/kg。该清除率为肾功能正常患者全身清除率（0.56L/hr/kg）的三分之二。肾功能损害对环孢素的清除没有显著影响。

肝功能损害

在活检证实肝硬化的严重肝病患者上进行的一项研究表明，本品末端半衰期为 20.4 小时（范围 10.8 到 48.0 小时），健康受试者为 7.4-11.0 小时。

遗传毒性

环孢素 Ames 试验、V79-HGPRT 试验、小鼠和中国仓鼠的微核试验、中国仓鼠骨髓的染色体畸变试验、小鼠显性致死试验以及小鼠精子 DNA 修复试验的结果均为阴性，但一项使用人体外淋巴细胞分析由环孢素诱导的姐妹染色单体交换（SCE）试验显示，环孢素可诱导人淋巴细胞姐妹染色单体的互换。

生殖毒性

未见环孢素对大鼠生殖力的影响。

妊娠大鼠经口给药 17 mg/kg/天或妊娠兔经口给药 30 mg/kg/天，未见致畸性。妊娠大鼠经口给药 30 mg/kg/天或妊娠兔经口给药 100 mg/kg/天，根据体表面积换算，分别相当于人推荐剂量 6 mg/kg 的 0.8 或 5.4 倍时，可见产前和产后死亡率增加，胎仔体重下降，可见骨骼发育迟缓。

在两份发表的研究试验中，环孢素宫内暴露（10 mg/kg/天，皮下注射）后，兔可见肾单位减少、肾肥大、系统性高血压和进行性肾功能不全，直至 35 周龄。妊娠大鼠静脉给予环孢素 12 mg/kg/天，相当于人推荐剂量的 2 倍时，胎仔室间隔缺损发生率增加。

致癌性

小鼠连续 78 周给予环孢素 1、4 和 16 mg/kg/天，雌性小鼠淋巴细胞性淋巴癌的发生率增加。此外，4 mg/kg/天剂量时（相当于临床拟用剂量 6 mg/kg 的 0.05 倍）雄性小鼠肝细胞癌的发生率增加。大鼠连续 24 个月给予环孢素 0.5、2 和 8 mg/kg/天，2 mg/kg/天剂量时（相当于临床拟用剂量 6 mg/kg 的 0.05 倍），胰岛细胞腺癌的发生率增加。肝细胞癌和胰岛细胞腺癌的发生率未见剂量相关性。

文献研究显示，环孢素可缩短 UV 照射引起裸鼠皮肤癌的时间。