盐酸阿扑吗啡舌下片（天津天威）

国外药代动力学文献资料：

1.吸收和分布

阿扑吗啡舌下给药后吸收很快，用药 10 min 可测到血药浓度，40-60 min 达血药峰浓度，Cmax 和 AUC∞呈剂量依赖性增加。

在 25 名男性健康受试者进行了 5 周期交叉给药 PK/生物利用度研究，比较了阿扑吗啡舌下给药（2、4、5、6 mg）与皮下注射（1 mg）的生物利用度。舌下用药的生物利用度为皮下注射给药的 16-18%。主要药代动力学参数见下表。

表 1 阿扑吗啡舌下给药 2-6 mg 的主要药代动力学参数

血浆蛋白结合率不依赖于药物浓度，约 88%，表观分布容积差异较大（2-19l/kg），阿扑吗啡脂溶性较高，能透过血脑屏障，脑中药物浓度为血浆的 6 倍多。

2.代谢

阿扑吗啡主要代谢途径为经硫酸化、葡萄苷酸化和 N-脱甲基化生成 nor-apomorphine，次要代谢途径为经 O-甲基化生成少量代谢产物（异阿扑可待因或阿扑可待因）。血中主要代谢物为阿扑吗啡-O-硫酸盐，为总的放射活性的 63%，各种葡糖醛酸化物为 15%。血浆中代谢物没有活性。

阿扑吗啡可抑制 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP3A 的活性，抑制常数（Ki）分别为 7.4、27、18μM；但浓度高达 100 mM 对 CYP2C9 或 CYP2C19 也没有明显抑制作用。健康受试者服用 4 mg 或 6 mg 阿扑吗啡舌下片后，阿扑吗啡血浆峰浓度平均 2 ng/ml（0.0075μM）。由于阿扑吗啡舌下给药后血药浓度较低且半衰期短，所以对 CYP 介导的其它药物的代谢没有明显抑制。

3.排泄

阿扑吗啡舌下给药后，快速从血浆清除，总的血浆清除率为 3-4l/h/kg，表观血浆半衰期为 2-3 h。绝大部分放射活性经尿排泄，12 h 内排出 55%，48 h 时排出 90%，约 2% 以原形排出。约有 16% 放射活性以游离或结合阿扑吗啡的形式经粪便排出。

4.特殊人群的药代动力学

老年人：48 例老年健康受试者（年龄 64-82 岁）与 48 例年轻健康受试者（年龄 18-40 岁）单次服用阿扑吗啡舌下片 5 mg 的药代动力学研究结果表明，与年轻人比较，老年人吸收速率稍慢（Tmax 由 0.7 h 延长至 0.95 h），Cmax 也相应减少（从 1.7 ng/ml 减少至 1.4 ng/ml）。因此不建议老年人调整用药剂量。

肾功能损害：在 36 例有不同程度肾功能损害受试者进行了单次服用盐酸阿扑吗啡舌下片 5 mg 的药代动力学研究。结果：轻度（肌酐清除率 40-80 ml/min）、中度（肌酐清除率 10-40 ml/min）、重度（肌酐清除率 ＜ 10 ml/min）肾功能损害患者平均 AUC 分别增加 4%、52%、67%。肌酐清除率每减少 10 ml/min，则阿扑吗啡终末消除半衰期延长 15 min。因此重度肾功能损害者用药剂量不能超过 2 mg。

肝功能损害：在 16 例有不同程度肝功能损害受试者进行了服用盐酸阿扑吗啡舌下片 2 mg 或 4 mg 的药代动力学研究。结果：轻度肝功能损害患者的 AUC 较肝功能正常者增加约 35%，重度肝功能损害者的 AUC 增加约 70%；肝功能损害者阿扑吗啡消除半衰期（2.9-3.7 h）较肝功能正常者（1.9 h）延长。因此，肝功能损害者只有确定应用本品的益处大于其危害时才能用药。

本品的药代动力学研究资料：

20 名中国健康男性受试者分别单次服用盐酸阿扑吗啡舌下片 2 mg（10 例）或 3 mg（10 例），主要药动学参数见下表。

表 2 健康受试者单次服用盐酸阿扑吗啡舌下片的药动学参数