金赛增（聚乙二醇重组人生长激素注射液）

54IU/9.0 mg/1.0 mL/瓶。

在国内的 II、III 期临床试验中，共有 291 例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。II 期临床试验有 63 例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。在 II 期临床试验中：

•十分常见药物不良反应（ ≥ 10%）：

在用药初期，少数患者或许会有一过性外周水肿现象发生，如眼睑、手脚水肿。

在用药过程中，部分患者或许会出现亚临床甲状腺功能低下，表现为单纯性总 T4 降低，有时伴有 TSH 增高。

•常见药物不良反应（1%-10%，含 1%）：关节肿痛。

III 期临床试验有 228 例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。在 III 期临床试验中：

•十分常见药物不良反应（ ≥ 10%）：

在用药初期，少数患者或许会有一过性外周水肿现象发生，如眼睑、手脚水肿。在用药过程中，部分患者或许会出现亚临床甲状腺功能低下，表现为单纯性总 T4 降低，有时伴有 TSH 增高。

•偶见药物不良反应（0.1%-1%，含 0.1%）：

极少数患者或许会有注射部位反应、一过性关节肿痛和一过性胰岛素升高。以上在本品 II、III 期临床试验中发生的不良反应，均为一过性发生，不需处理，可自行缓解；建议定期进行甲状腺功能的检查，以便及时发现是否出现亚临床甲状腺功能低下，必要时给予甲状腺素的补充，及时进行亚临床甲状腺功能低下纠正，以避免影响生长激素的疗效。

上市后应用经验：

在上市后开展的聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗内源性生长激素缺乏引起的儿童生长缓慢 IV 期临床试验中，2000 多例儿童生长激素缺乏患者使用了本品。除上述 II、III 期临床试验已观察到的不良反应外，IV 期临床试验还观察到如下表所示不良反应。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 10%）、常见（ ≥ 1%，<10%）、偶 见（ ≥ 0.1%，<1%）、罕 见（ ≥ 0.01%，<0.1%）、十分罕见（<0.01%）。

•在心脏直视手术、腹部手术、多发性意外创伤、急性呼吸衰竭或类似情况下的急性危重病患者不应接受本品治疗。

•禁用于存在活动性恶性肿瘤的患者。任何已有的肿瘤疾病应为非活动状态，且相应的治疗应在开始生长激素治疗前完成。如果证据表明有肿瘤复发风险应停止生长激素治疗。由于生长激素缺乏可能是垂体瘤（或其他罕见的脑肿瘤）存在的早期征象，因此在治疗前应排除存在此类肿瘤。生长激素不应该用于任何存在潜在颅内肿瘤进展或复发的患者。

•对聚乙二醇重组人生长激素或本品辅料过敏者禁用。

•禁用于急性增生性或严重的非增生性糖尿病视网膜病变。

•骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。

聚乙二醇重组人生长激素具有与人体内源生长激素同等的作用，刺激患有生长激素缺乏症儿童身高的生长，并加快儿童的生长速度；通过增进正氮平衡、刺激骨骼肌的生长和对脂肪的动员保持成人和儿童的身体组成。生长激素可以使血清中胰岛素样生长因子 1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3）的浓度增加，另外还可以观察到以下作用：

•脂质代谢：生长激素可以诱导肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，影响血清脂质和脂蛋白的浓度。一般说来，生长激素缺乏的患者应用生长激素，可以诱导血清 LDL 和载脂蛋白 B 水平降低。此外，还可以观察到血清总胆固醇水平降低。

•碳水化合物代谢：生长激素能升高胰岛素水平，但两餐之间的血糖水平一般保存不变。患垂体功能低下的儿童在两餐之间可能会发生低血糖症，生长激素能改善这种症状。

•水和矿物质代谢：生长激素缺乏常伴有血浆和细胞外容积的降低。在经生长激素治疗后两者可快速增加。生长激素可增加钠、钾和磷的潴留。

•骨骼代谢：生长激素可刺激骨骼代谢。患有生长激素缺乏症伴有骨质减少的患者经长期生长激素治疗，可促进骨骼中矿物质的沉积和承重部分的密度增加。

•I 期临床单次给药药代动力学试验研究显示：在 30 例健康成人中单剂量皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液，在 0.1-0.4 mg·kg^-1范围内基本符合线性动力学特征。0.2 mg·kg^-1的 T_max为 29.40±10.75 h；C_max为 379.09±109.61 ng·mL^-1；t_1/2为 32.19±4.58 h；AUC_（0-∞）为 25279.58±9407.63 ng·h·mL^-1。与单次皮下注射重组人生长激素相比，健康受试者单次皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液后能明显推迟出峰时间、延缓药物在体内的半衰期，减慢清除率，呈现明显的长效特征。

•儿童生长激素缺乏症（GHD）患者多次给药药代动力学试验研究：12 例儿童 GHP 患者皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液，7 天一次，连续 6 次。同时与患儿皮下注射重组人生长激素注射液（rhGH）每天一次，连续 7 次进行药代参数比较。GHD 儿童第 1 次与第 6 次皮下注射 0.2 mg/kgPEG-rhGH 后消除相半衰期 t_1/2分别为 33.0±5.7 h 和 34.0±8.1 h（P = 0.7933），AUC_（0-∞）分别为 34837±8235 和 37229±7911 ng·h·ml^-1（P = 0.5954）；AUC_（0-∞）第 6 次/AUC_（0-∞）第 1 次为 1.03，无蓄积作用。同时一周给予 1 次 PEG-rhGH 与每天给予一次 rhGH、连用 7 天的药效生物标志物 IGF-1、IGFBP-3 升高水平相当。PEG-rhGH 第一次给药后和 rhGH 每天给药一次、连用 7 天，其 IGF-1 的 AUC 无统计学差异，两者对 IGF-1 的升高影响相当。PEG-rhGH 第 6 次给药后其 IGF-1 的增加 AUC 与 rhGH 每天给药一次、连用 7 天的增加 AUC 无统计学差异，说明 PEG-rhGH 对 IGF-1 变化的影响与 rhGH 是相当的。PEG-rhGH 的药代动力学数据和药效的生物标志物 IGF-1 的变化数据支持其每周给药一次的给药间隔。

•未在特殊人群，包括老人、孕妇和肝、肾功能不全的患者中进行药代动力学试验。

本品 II 期、III 期多中心临床试验（共 440 例）由华中科技大学同济医学院附属同济医院为组长单位的协作组共同完成。

采用多中心、随机、阳性药对照的设计方法，在 97 例儿童生长激素缺乏症患者中比较“重组人生长激素注射液（阳性对照药组）”和“聚乙二醇重组人生长激素注射液”的“试验药低剂量组”、“试验药高剂量组”之间的量效关系和安全性的差异。阳性对照药组，给药剂量为 0.25 mg/（kg·w），分 7 次注射，每天皮下注射一次；试验药低剂量组，给药剂量为 0.1 mg/（kg·w），每周皮下注射一次；试验药高剂量组，给药剂量为 0.2 mg/（kg·w），每周皮下注射一次；以上各组治疗时间均为 25 周。

有效性评价：有效性依据年生长速率和身高标准差（HT SDS）治疗前后的变化评价。共观察了儿童生长激素缺乏症患者 97 例，分别是阳性对照组 34 例，试验药低剂量组 32 例，试验药高剂量组 31 例；可评价病例为 95 例。结果见表 1。

试验结果表明：在 II 期临床试验中，97 名儿童生长激素缺乏症患者接受两个剂量的聚乙二醇重组人生长激素注射液和重组人生长激素注射液治疗 25 周时，聚乙二醇重组人生长激素注射液 0.2 mg/（kg·w）剂量与重组人生长激素注射液 0.25 mg/（kg·w）剂量疗效相当。

采用多中心、随机、阳性对照试验的设计方法，在 343 例儿童生长激素缺乏症患者中比较“重组人生长激素注射液（阳性对照药组）”和“聚乙二醇重组人生长激素注射液（试验药组）”的有效性差异。阳性对照药组给药剂量为 0.25 mg/（kg·w），分 7 次注射，每天皮下注射一次；试验药组给药剂量为 0.2 mg/（kg·w），每周皮下注射一次。两组治疗时间均为 25 周。

有效性评价：有效性依据年生长速率和身高标准差（HS SDS）治疗前后的变化评价。共观察了儿童生长激素缺乏症患者 343 例，分别是阳性对照药组 115 例，试验药组 228 例；可评价病例 331 例，结果见表 2。

试验结果表明：在 III 期临床试验中，343 名儿童生长激素缺乏症患者接受聚乙二醇重组人生长激素注射液和重组人生长激素注射液治疗 25 周时，聚乙二醇重组人生长激素注射液 0.2 mg/（kg·w）剂量与重组人生长激素注射液 0.25 mg/（kg·w）剂量疗效相当。

•常见毒性（一般药理、急性毒性研究、长期毒性研究）、局部耐受性和生殖毒性研究中未发现与临床相关的毒性作用。

•体内和体外的致突变研究未见基因突变和染色体畸变。

•免疫原性试验：食蟹猴连续 6 个月皮下注射（每周给药一次），在给药 6 个月及恢复期 1 个月血清中均未检测到抗 PEG-rhGH 的抗体。