瑞美隆（米氮平片）

30 mg。

用于治疗抑郁症。

由于抑郁症患者常会表现出一些由疾病本身引起的症状，因此有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因本品治疗所致。

在本品随机、安慰剂对照临床试验中，报道最常见的发生率超过 5% 的不良反应包括：嗜睡、镇静、口干、体重增加、食欲增加、头晕和疲乏。此外，根据在美国进行的对照临床试验结果，最常见的与本品使用有关（发生率为 5% 或以上）并且不同于安慰剂组患者发生率（本品治疗的发生率至少是安慰剂治疗的两倍）的不良事件有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕。

所有在患者（包括非抑郁症患者）中进行的随机、安慰剂对照试验均对本品的不良反应进行了评价。荟萃分析（meta）包含了 20 个临床试验，计划的治疗持续期最长达 12 周，有 1501 名患者（134 人年）接受最高 60 mg/天剂量米氮平的治疗，并有 850 名患者（79 人年）接受安慰剂治疗。排除这些试验的扩张期以保持与安慰剂治疗的可比性。

表 1 为不良反应的分类发生率，在临床试验中，与安慰剂组比较，米氮平片治疗组中的不良反应率较高，且有统计学意义，并加入了自发报告的不良反应。自发报告中不良反应的频率是根据这些事件在临床试验中的报告率而定。在米氮平随机、安慰剂对照试验中未观察到的，而自发报告的不良反应频率归类为“频率不详”。

在临床试验的实验室评价中，观察到转氨酶和γ-谷氨酰转移酶的短暂升高（但是相关不良事件报告显示，与安慰剂相比无统计学差异）。

儿童人群

在儿童中进行的临床试验中经常观察到下列不良事件：体重增加、荨麻疹以及高甘油三酯血症。

在美国进行的每天服用剂量为 5-60 mg 的米氮平片的短期安慰剂对照试验中，发生率 ≥ 1% 且高于安慰剂组的不良事件见表 2。

在美国进行的短期安慰剂对照试验结果

导致中断治疗的不良反应

在美国进行的为期六周的临床对照试验中，453 名服用米氮平片的患者中约有 16% 的患者因不良事件中断治疗，361 名安慰剂治疗患者中约有 7% 的患者因不良反应而中断治疗。最常见（ ≥ 1%）的与中断治疗有关的且被认为与药物相关的不良事件（即造成的患者脱落率至少是安慰剂组两倍的事件）包括：

心电图（ECG）变化

分析了在 6 周安慰剂对照试验中 338 名接受本品治疗患者和 261 名接受安慰剂治疗患者的心电图。米氮平治疗患者未观察到 QTc ≥ 500msec 者，米氮平治疗组患者的 QTc 平均改变为 + 1.6msec，安慰剂治疗组患者的 QTc 平均改变为-3.1msec。米氮平组患者的心率平均增加 3.4 次/分钟，安慰剂用药患者心率平均增加 0.8 次/分钟。这些变化的临床意义不详。

本品上市前评价中观察到的其他不良事件：

在上市前临床试验中，共有 2796 名患者多次服用了米氮平片，且治疗情况以及治疗持续时间变化很大，包括开放和双盲试验、无对照和对照试验、住院患者和门诊患者试验、固定剂量和剂量调整试验。临床研究者采用自己选择的术语报告与此治疗有关的不良事件。因此，如果不首先将相似类型的不良事件归纳入数量更少的标准化事件类别中，将不可能对出现不良事件个体所占的比例提供有意义的评估。

在下文中，采用标准不良反应词汇库标准编码（COSTART）术语对不良事件进行分类，其发生率代表了 2796 名患者在治疗期间发生至少一次不良事件比例。需要强调的是，尽管报告的事件是在本品治疗期间发生，但未必是本品造成的。不良事件发生率：常见为 ≥ 1%，偶见为 1%-1‰，罕见<1‰。

以下为上述表格中未列出的不良事件。具有临床重要性的事件还在[注意事项]中描述。

全身：常见：不适、腹痛、急腹症；偶见：寒战、发热、面部、胸痛（胸骨下）。

心血管系统：常水肿、溃疡、光敏反应、颈强直、颈部疼痛、腹胀；罕见：蜂窝组织炎见：高血压、血管舒张：偶见：心绞痛、心肌梗死、心动过缓、室性期外收缩、晕厥、偏头痛、低血压；罕见：房性心律失常、二联律、血管性头痛、肺栓塞、脑缺血、心脏扩大、静脉炎、左心功能衰竭。

内分泌系统：罕见：甲状腺肿、甲状腺功能减退。

血液和淋巴系统：罕见：淋巴结病、白细胞减少症、瘀点、贫血、血小板减少症、淋巴细胞增多症、全血细胞减少症。

代谢和营养异常：常见：口渴；偶见：脱水、体重减轻；罕见：痛风、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、伤口愈合异常、酸性磷酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、糖尿病、低钠血症。

肌肉骨骼系统：常见：肌无力、关节痛；偶见：关节炎、腱鞘炎；罕见：病理性骨折、骨质疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱断裂、关节病、滑囊炎。

神经系统：常见：感觉减退、情感淡漠、抑郁、运动功能减退、眩晕、颤搐、激越、焦虑、健忘、运动机能亢进、感觉异常；偶见：共济失调、谵妄、错觉、人格解体、运动障碍、锥体外系综合征、性欲增强、协调能力异常、构音障碍、幻觉、躁狂反应、神经官能症、肌张力障碍、敌对行为、反射增强、情绪不稳定、欣快症、偏执狂样反应；罕见：失语症、眼球震颤、静坐不能（精神运动性坐立不安）、木僵、痴呆、复视、药物依赖、麻痹、癫痫大发作、肌张力减退、肌阵挛、精神病性抑郁症、停药综合征、5-羟色胺综合征。

呼吸系统：常见：咳嗽增多、鼻窦炎；偶见：鼻衄、支气管炎、哮喘、肺炎；罕见：窒息、喉炎、气胸、呃逆。

皮肤：常见：瘙痒、皮疹；偶见：痤疮、剥脱性皮炎、皮肤干、单纯疱疹、脱发；罕见：荨麻疹、带状疱疹、皮肤增生、脂溢性皮炎、皮肤溃疡。

特殊感觉：偶见：眼痛、调节异常、结膜炎、耳聋、角膜结膜炎、流泪障碍、青光眼、听觉过敏、耳痛；罕见：睑炎、部分暂时性耳聋、中耳炎、味觉丧失、嗅觉倒错。

泌尿生殖系统：常见：泌尿道感染；偶见：肾结石、膀胱炎、排尿困难、尿失禁、尿潴留、阴道炎、血尿、乳房疼痛、闭经、痛经、白带、阳痿；罕见：多尿、尿道炎、子宫不规则出血、月经过多、异常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。

本品上市后评价中观察到的其他不良事件：

报告自上市以来的不良事件，这些事件在时间上与米氮平治疗有关（不一定有因果关系），包括尖端扭转型室性心动过速病例，并且有的病例存在合并用药的情况。

已有严重皮肤反应的病例报告，包括 Stevens-Johnson 综合征、大疱性皮炎、多形红斑和中毒性表皮坏死。

超敏：

对米氮平或本品任何辅料成份过敏者禁用。

单胺氧化酶抑制剂：

禁止将拟用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）与本品合并使用或者在停用本品 14 天内的使用，因发生 5-羟色胺综合征的风险升高。在拟用于治疗精神疾病的 MAOIs 停药后 14 天内同样禁用本品（见【注意事项】）。

禁止正在接受 MAOIs 如利奈唑胺或静脉应用亚甲蓝治疗的患者使用本品，因为发生 5-羟色胺综合征的风险升高（见【注意事项】）。

米氮平治疗重度抑郁症的作用机制尚不清楚。但是，可能通过其为中枢突触前 α2 肾上腺素抑制性自身受体的拮抗剂，并增强中枢去甲肾上腺素和 5-羟色胺活性而起作用。

临床前试验显示，米氮平是 α2 肾上腺素抑制性自身受体和异源受体的拮抗剂，是 5-HT₂和 5-HT₃受体的拮抗剂。米氮平对 5-HT_1A和 5-HT_1B受体没有明显的亲和力。

米氮平也是组胺 H₁受体、外周 α₁肾上腺素受体和 M 受体的拮抗剂。对这些受体的作用可解释米氮平的其他一些临床效应，如对 H₁受体和外周 α₁肾上腺素受体的抑制作用可分别解释其突出的嗜睡作用和体位性低血压。

口服本品后其活性成分米氮平很快被吸收（生物利用度约为 50%）。约二小时后血浆浓度达到高峰。米氮平约 85% 与血浆蛋白结合。平均半衰期为 20-40 小时；偶见长达 65 小时的半衰期；在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的大小适于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药 3-4 天后达到稳态，此后将无体内聚积现象。在所推荐的剂量范围内，米氮平呈线性药代动力学。与食物同服不会影响米氮平的药代动力学特征。

米氮平在服药后几天内大多被代谢并通过尿液和粪便排出体外。其主要生物转化方式为脱甲基及氧化反应，其次为结合反应。对人类肝脏微粒体生物体外的研究表明细胞色素 P450 酶 CYP2D6 和 CYP1A2 参与米氮平的 8-羟基代谢物的形成。CYP3A4 被认为负责 N-去甲基和 N-氧化物代谢物的形成。脱甲后的代谢产物仍具有药理学活性，并和原化合物具有一样的药代动力学特性。

肾功能不全：

米氮平的清除与肌酐清除率相关。与正常受试者相比，米氮平的总体清除率在中度肾功能损害患者（肌酐清除率 CLcr = 11-39 mL/min/1.73 m²）下降约 30%，在重度肾功能损害患者（CLcr = ＜10 mL/min/1.73 m²）下降约 50%。肾功能损害患者应慎用米氮平（见【注意事项】和【用法用量】）。

肝功能不全：

与正常肝功能受试者相比，单次口服 15 mg 本品后，肝功能损害患者的米氮平清除率下降约 30%。肝功能损害患者应慎用米氮平（见【注意事项】和【用法用量】）。

遗传毒性

Ames 试验、体外中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、体外培养家兔淋巴细胞姐妹染色单体互换试验、大鼠体内骨髓微核试验和 HeLa 细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力试验中，大鼠给予米氮平达 100 mg/kg 剂量[以 mg/m²计，为人最大推荐剂量（MRHD）45 mg/天的 20 倍]，未发现对交配和妊娠的影响，但剂量为 MRHD 的 3 倍或以上时，动情周期受到干扰，剂量为 MRHD 的 20 倍时发生着床前丢失。

妊娠大鼠和兔剂量分别达 100 mg/kg 和 40 mg/kg（以 mg/m²计，分别为 MRHD 的 20 和 17 倍），未发现有致畸作用。但是，给予米氮平的妊娠大鼠的着床后丢失增加，哺乳期前 3 天幼仔死亡增加（死亡原因不明），幼仔出生体重降低，这些作用发生在 MRHD 的 20 倍剂量时，3 倍剂量（以 mg/m²计）时未出现。

致癌性

米氮平采用掺食法进行了大鼠给药 2、20 和 60 mg/kg/天、小鼠给药 2、20 和 200 mg/kg/天的致癌性试验（以 mg/m²计，大、小鼠最高剂量分别约为 MRHD45 mg/天的 12 倍、20 倍）。高剂量组雄性小鼠的肝细胞腺瘤和癌的发生率增加；中、高剂量组雌性大鼠肝细胞腺瘤，及高剂量组雄性大鼠肝细胞肿瘤和甲状腺滤泡腺瘤/囊腺瘤及癌的发生率增加。