多菲戈（氯化镭[223Ra]注射液）

见[放射性活度和标示时间]。

【放射性核素半衰期】

半衰期（t_1/2 ）为 11.4 天。

【放射性活度和标示时间】

多菲戈在基准日期中午 12 点（欧洲中部时间）时，放射性浓度为 1100kBq/mL（30µCi/mL），总的放射性活度为 6600kBq/瓶（178µCi/瓶），每瓶 6 mL。 

基准日期：参见标签

本品的总体安全性特性基于 600 例患者在 III 期临床研究中接受治疗所得的数据。

在接受本品治疗的患者中，十分常见的不良反应（ ≥ 10%）为腹泻、恶心、呕吐、血小板减少症。

最严重的不良反应为血小板减少症和中性粒细胞减少症（参见【注意事项】和下文“选定不良反应的描述”）。

不良反应列表

本品治疗时观察到的不良反应如下表（参见表 3）所示。根据系统器官分类对其进行分类。采用最合适的 MedDRA 术语描述某特定反应及其同义词和相关病症。

对于临床试验中的不良反应，根据发生频率对其进行分类。将频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 且<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）。

在各频率分组内，按严重程度降序排列不良反应。

选定不良反应的描述

血小板减少症和中性粒细胞减少症

本品治疗组和安慰剂组分别有 11.5% 和 5.6% 的患者报告血小板减少症（所有等级）。在 6.3% 接受本品治疗的患者和 2% 接受安慰剂治疗的患者中，可观察到 3 级和 4 级血小板减少症（参见[注意事项]）。

总的来说，既往未接受过多西他赛患者（在接受本品治疗的患者中为 2.8%，在接受安慰剂治疗的患者中为 0.8%）的 3 级和 4 级血小板减少症频率低于既往接受过多西他赛的患者（在接受本品治疗的患者中为 8.9%，在接受安慰剂治疗的患者中为 2.9%）。在 EOD4（“超级影像”）患者中，本品治疗和安慰剂治疗组分别有 19.6% 和 6.7% 的患者报告血小板减少症（所有等级）。且据观察，本品和安慰剂治疗组中分别有 5.9% 和 6.7% 的患者报告 3 级和 4 级血小板减少症（参见[注意事项]）。

本品治疗组和安慰剂组分别有 5% 和 1% 的患者报告中性粒细胞减少症（所有等级）。在 2.2% 接受本品治疗的患者和 0.7% 接受安慰剂治疗的患者中，可观察到 3 级和 4 级中性粒细胞减少症。总的来说，既往未接受过多西他赛患者（在接受本品治疗的患者中为 0.8%，在接受安慰剂治疗的患者中为 0.8%）的 3 级和 4 级中性粒细胞减少症频率低于既往接受过多西他赛的患者（在接受本品治疗的患者中为 3.2%，在接受安慰剂治疗的患者中为 0.6%）。

在 I 期临床研究中，中性粒细胞和血小板计数的最低值在本品单次静脉给药后 2 至 3 周出现。

注射部位各种反应

1.2% 接受本品治疗的患者和 0% 接受安慰剂治疗的患者报告 1 级和 2 级注射部位各种反应，例如红斑、疼痛和肿胀。

继发性恶性肿瘤

本品可促进患者的总体长期累积辐射暴露。长期累积辐射暴露可能与癌症和遗传性缺陷的风险增加相关。特别是可能会增加骨肉瘤、骨髓增生异常综合征和白血病的风险。

在临床试验中随访长达 3 年，未报告本品诱发的癌症病例。

本品禁止与醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用（参见[注意事项]）。

氯化镭[²²³Ra]注射液的活性部分为可发射α粒子的同位素镭-223，镭-223 可模拟钙，在骨转换增强（如：骨转移）的区域与骨矿物质羟磷灰石形成复合物，发射α粒子所生成的高线性能量转移（80KeV/μm）可导致邻近细胞 DNA 的双链断裂，在骨转移灶产生抗肿瘤作用。氯化镭-223 发射α粒子的范围小于 100μm（小于 10 个细胞直径），对周围正常组织的损害有限。

在研究的剂量范围内（51-276kBq[1.38-7.46µ]/kg 体重），多菲戈在血液中的药代动力学呈剂量线性且与时间不相关。

分布

静脉注射后，镭[²²³Ra]从血液中快速清除，主要分布在骨骼或分泌进入肠道。注射 15 分钟后，血液中残留的放射性活度大约为 20%。4 小时后，血液中残留的放射性活度大约有 4%，注射 24 小时后降至 1% 以下。注射 10 分钟后在骨骼和肠道中检测到放射性活度。注射 4 小时后，骨骼和肠道中的放射性活度百分比分别约为 61% 和 49%。注射 4 小时后其他器官没有明显摄取，如心脏、肾脏、膀胱和脾脏。

代谢

镭[²²³Ra]是一种可衰变但不可代谢的同位素。

消除

全身检测表明，注射 7 天后从体内排出的放射性活度大约为 63%（衰变校准后）。经粪便排泄是从体内消除的主要途径。注射 48 小时后，累积的粪便排泄量为 13%（范围为 0-34%），累积的尿液排泄量为 2%（范围为 1-5%）。基于影像学数据，尚无证据表明本品经肝脏-胆汁排泄。

多菲戈从胃肠道中的排泄率受群体间肠道运动速度变异性较大的影响。肠道运动速度较慢的患者接收到的放射剂量可能更多。尚不清楚这样是否会导致胃肠道毒性增加。

特殊人群

儿科患者

多菲戈在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和有效性尚未确立。

肝功能不全患者

尚未在肝功能不全患者中进行专门的药代动力学研究。但由于镭[²²³Ra]不被代谢，同时基于影像学数据，没有证据表明本品经肝脏-胆汁排泄，因此，预计肝功能不全对多菲戈的药代动力学没有影响。

肾功能不全患者

尚未在肾功能不全患者中进行专门的药代动力学研究。但由于本品在尿液中的排泄量极少，主要通过粪便排泄，因此，预计肾功能不全对多菲戈的药代动力学没有影响。

心脏电生理学

一项随机临床试验在 29 名亚组患者（21 名接受多菲戈，8 名接受安慰剂）中评估了 55kBq/kg 多菲戈单次给药对 QTc 间期的影响。检测给药后直至 6 小时的平均 QTc 间期没有太大变化（大于 20ms）。未评估给药 6 小时后对 QT 间期潜在的延长作用。

种族

氯化镭[²²³Ra]的药代动力学不太可能受病人种族的影响，因为镭[²²³Ra]是一种可衰变但不被任何酶代谢的同位素。在不同研究的比较显示高加索病人和日本病人之间的 PK 数据没有大的不同。

通过一项双盲、随机、安慰剂对照的 III 期临床试验（ALSYMPCA），评价了在伴症状性骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者中多菲戈的有效性和安全性。排除有内脏转移和恶性淋巴结肿大超过 3 cm 的患者。主要有效性终点为总生存期。关键的次要有效性终点为首次发生症状性骨骼事件（SSE）的时间，SSE 定义为为缓解骨骼症状进行的外放射治疗（EBRT）、新出现的症状性病理性骨折、脊髓压迫或肿瘤相关性骨科手术干预。所有患者继续接受雄激素剥夺治疗。到预设的中期分析的截止日，一共有 809 名受试者按照 2：1 的比例随机，一组接受了多菲戈 55kBq（1.49µCi）/kg 静脉注射，每 4 周 1 次，持续 6 个周期（n = 541）及最佳标准治疗，另一组接受了安慰剂及最佳标准治疗（n = 268）。最佳标准治疗包括局部外照射放疗（EBRT）、糖皮质激素、抗雄性激素、雌激素、雌二醇氮芥或酮康唑。治疗持续到出现不可接受的毒性，或开始细胞毒性化疗、其他全身性放射性同位素治疗、半身 EBRT 或者其他研究药物治疗为止。研究排除了克罗恩病、溃疡性结肠炎、既往接受过半身放疗或者未治疗过的脊髓压迫高危患者。骨折患者在开始或重新开始多菲戈治疗之前需接受骨科固定。

两组患者的人口统计学和基线疾病特征相当，具体如下：

平均年龄为 71 岁（44-94 岁），种族分布为：94% 白种人，4% 亚洲人，2% 黑人和 ＜ 1% 其他人种。患者主要从欧洲（85%）入组，4% 的患者来自北美。86% 的患者 ECOG 评分为 0-1。85% 的患者骨扫描病灶多达 6 处及以上，其中 40% 的患者病灶在 20 处以上或有超级骨显像。54% 的患者使用阿片类止痛药来缓解癌痛，44% 的患者使用非阿片类止痛药，2% 的患者没有使用止痛药。患者根据基线碱性磷酸酶（ALP）、双膦酸盐的使用情况以及既往是否接受过多西他赛来分层。41% 的患者既往使用过双膦酸盐，58% 的患者既往接受过多西他赛。治疗期间，83% 接受多菲戈治疗的患者和 82% 接受安慰剂的患者使用过促性腺激素释放激素激动剂，21% 接受多菲戈治疗的患者和 34% 接受安慰剂的患者联用过抗雄激素药物。两组中使用全身皮质激素（41%）和双膦酸盐（40%）的患者相当。

预设的中期分析显示，接受多菲戈及最佳标准治疗的患者与接受安慰剂及最佳标准治疗的患者相比，总生存期显著延长，有统计学意义。在治疗交叉之前（即对安慰剂组患者提供本品治疗）进行了一次更新的探索性总生存期分析，新纳入 214 例死亡事件，其结果与中期分析的结果一致（表 4）。

根据更新的生存期结果绘制的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线如图 1 所示。

多菲戈组首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间被推迟，这一点支持生存期的分析结果。大多数 SSE 是针对骨转移进行的外放射治疗。

另有一项 III 期、国际、单臂、前瞻性、干预性多中心临床试验评价了多菲戈在 226 例伴症状性骨转移的去势抵抗性前列腺癌亚洲患者中的有效性和安全性（15397 研究）。其入选和排除标准与全球 ALSYMPCA 关键性研究相同。主要有效性终点为总生存期。关键的次要有效性终点为总 ALP 的变化、总 ALP 正常化（在第 12 周时 ALP 值恢复至正常范围）、至总 ALP 进展的时间（自基线值升高 ≥ 25%）、至首次发生 SSE 的时间和无 SSE 生存期。所有患者接受本品治疗，静脉给药 55kBq/kg，每 4 周一次，持续 6 个周期，另外接受最佳标准治疗。最佳标准治疗包括但不限于局部 EBRT、糖皮质激素、抗雄性激素、雌激素（如，乙烯雌酚）、雌二醇氮芥或酮康唑。

患者主要从中国入组（n = 192），少部分（n = 34）来自亚洲其他国家。全体患者基线时中位年龄为 70 岁（范围 47-93 岁）。14.6%、64.6% 和 20.8% 患者的 ECOG 评分分别为 0、1 和 ≥ 2。接近一半的受试者（49.1%）在基线时有超过 20 个骨转移灶（但无超级骨显像）。多数患者（63.7%）在研究入组前未接受过多西他赛治疗。在多菲戈首次给药时，分别有 25.7% 和 1.3% 的患者在使用双膦酸盐和地诺单抗。

全体患者（n = 226）中位总生存期自治疗分配（作为基线基准）计起为 14.8（95%CI：11.9，18.1）个月，自首次给药（作为基线基准）计起为 14.0（95%CI：11.2，17.4）个月。15397 研究的总生存期数据证明多菲戈在亚洲人群中有效，并且有效性与全球 ALSYMPCA 关键性研究相当。15397 研究中多菲戈联合最佳标准治疗的安全性特征与全球 ALSYMPCA 关键性研究一致。

遗传毒性：尚未开展氯化镭-223 遗传毒性研究。但是氯化镭-223 的作用机制包括诱导双链 DNA 断裂（已知的辐射效应）。

生殖毒性：尚未开展氯化镭-223 对生育力和生殖功能影响的研究。基于作用机制，氯化镭-223 可能损害人的生育力和生殖功能。

致癌性：尚未开展氯化镭-223 致癌性研究。重复给药毒性研究中，大鼠给予临床相关剂量的氯化镭-223，7-12 个月后可见骨肉瘤（已知的骨靶向放射性核素的作用）。据报道，大鼠 12-15 个月的重复给药毒性研究中可见包括淋巴瘤和乳腺肿瘤的其他肿瘤。

其他毒性：单次和重复给药毒性试验中，当达到氯化镭-223 临床相关剂量 22-88kBq（0.59-2.38mCi）/kg 时，大鼠的骨骼（骨细胞、成骨细胞和破骨细胞耗竭，纤维性骨损伤，骨骺/生长线破坏或紊乱）和牙齿（缺失、不规则生长、牙槽骨纤维骨性病变）出现与骨生成减少相关的症状。