衡力（注射用A型肉毒毒素）

每瓶含 A 型肉毒毒素 50 单位（U）、100 单位（U）。

每单位本品相当于在限定条件下小鼠腹腔内注射复溶后的本品溶液的半数致死量（LD₅₀）。此效价测定仅适用于本品，不适用于其他的肉毒毒素制剂。

不良反应一般发生在注射后的前几天，通常是短暂的，罕见持续数月或更长。局部肌肉无力表现为肌肉组织中肉毒毒素的预期药理学作用。可是，由于毒素的扩散，同样会发生注射位点附近和/或远处的肌肉无力。

与任何注射操作一样，可发生与注射有关的局部疼痛、感染、感觉异常、感觉减退、压痛、肿胀、出血和/或损伤。针刺样疼痛和/或紧张会导致血管迷走神经反应，引起暂时性低血压和昏厥。

1. 在眼睑、面肌痉挛治疗中，少数病人可出现短暂的眼睑下垂、下睑后退、瞬目减少、睑裂闭合不全、面肌肌力减弱等，3-8 周内自然恢复。

2. 在斜视治疗过程中，部分病人可出现短暂的、不同程度的眼睑下垂、垂直斜视和极个别的瞳孔散大，此与该毒素向邻近肌肉弥散有关，数周内自然恢复。

3. 暂时性改善 65 岁及 65 岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度眉间纹的安全性资料来自国外两项双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，其中总共 405 位患者接受了 A 型肉毒毒素治疗。报告的不良反应如下。

神经系统异常

常见：头痛，感觉异常。

眼睛异常

常见：眼睑下垂。

胃肠道异常

常见：恶心。

皮肤和皮下组织异常

常见：红斑、皮肤紧缩感。

骨骼肌肉和结缔组织异常

常见：肌肉无力。

全身性异常和注射部位异常

常见：面部疼痛、注射部位水肿、瘀斑、注射部位疼痛、注射部位刺激。

4. 治疗成人脑卒中后上肢（腕部和手部）痉挛临床试验报告的常见的不良反应有：肌肉无力，皮疹，注射部位者肿、皮下出血、疼痛，疲劳，关节痛，感觉迟钝等。

以下是包括其他适应症如眼睑痉挛，面肌痉挛等成人患者及某些斜视在内的上市后经验：

A 型肉毒毒素治疗后，罕见自发性死亡报告，其发生往往与吞咽困难、肺炎和/或其他明显的衰弱相关。

罕见有严重的和/或速发型超敏反应的报告，例如过敏和血清病，以及其他超敏反应的表现，包括荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。其中一些反应既出现在单用 A 型肉毒毒素之后，也出现在 A 型肉毒毒素与其他有类似反应的产品并用之后。报告的一例死亡病例发生在用 5 mL 1% 利多卡因稀释的 A 型肉毒毒素注射后。尚不能确定到底是 A 型肉毒毒素，还是利多卡因，或者 A 型肉毒毒素与利多卡因共同作用的结果。

注射 A 型肉毒毒素后，有心血管系统的不良事件，如心律失常、心肌梗死以及一些可能致命的不良事件的罕见报告。有些发生这些不良事件的患者本身已具有心血管疾病的危险因素。

注射 A 型肉毒毒素后，有新发癫痫和癫痫再发的病例报告，特别是在曾有过诱发经历的病人中。

有一例周围神经病变的报告，一位男性老年患者因颈肩部痉挛和严重的疼痛在 11 周的时间内接受了 4 组 A 型肉毒毒素的注射，总用量为 1800U。

注射 A 型肉毒毒素治疗眼睑痉挛后，非常罕见有闭角型青光眼的报告。

A 型肉毒毒素上市后报告的其他不良事件还有：腹部疼痛、腹泻、呕吐、发热、食欲减退、视物模糊、视觉障碍、听觉迟钝、耳鸣、眩晕、面瘫、臂神经丛病变、神经根疾病、晕厥、感觉减退、不适、肌肉痛、严重衰弱、感觉异常、多形性红斑、瘙痒、银屑病样皮炎、多汗症和毛发脱落，包括睫毛脱落。

1. 已知对 A 型肉毒毒素及配方中任一成分过敏者；

2. 过敏性体质者；

3. 推荐注射部位感染者；

4. 神经肌肉疾病，如重症肌无力，Lambert-Eaton 综合征，运动神经病，肌肉萎缩性侧索硬化症等患者；

5. 孕妇和妊娠期、哺乳期妇女。

A 型肉毒毒素通过与运动神经末梢上的受体位点结合，进入神经末梢，抑制乙酰胆碱（ACh）释放的方式来阻断神经肌肉的传导。这种抑制发生于神经毒素裂解突触相关膜蛋白 25（SNAP-25）时，SNAP-25 是一种突触前蛋白，它与位于神经末梢内小囊泡成功对接并释放乙酰胆碱（ACh）。A 型肉毒毒素以治疗剂量肌肉注射，可引起肌肉发生局部化学性去神经支配，，从而降低局部肌肉活动性。另外，肌肉也可能发生萎缩，可能发生轴突”芽生”，或者出现接头外乙酰胆碱受体。有证据显示，可能发生肌肉恢复神经支配，因此 A 型肉毒毒素引起的肌肉去神经化支配可缓慢恢复。

活性物质的一般特点：

组织分布临床试验表明：鼠腓肠肌注射¹²⁵I 标记的 A 型神经毒素复合物后，在肌肉中很少弥散，随后快速系统代谢并随尿排出。肌肉中放射性标记物的半衰期约为 10 小时。放射性物质在注射部位主要以大分子形式存在，即便少量进入系统循环的放射性物质也是 TCA-可沉淀的，提示腓肠肌注射放射性 I 标记的 A 型神经毒素复合物后，毒素全身暴露量极低。注射后 24 小时内，60% 的放射性物质随尿液排出，毒素可能由蛋白酶分解，然后分子成份则通过正常代谢途径循环。

基于本产品的特质，未进行该制剂活性成分的吸收、分布、生物转化和排泄方面的常规试验。

患者体内作用特点：

可以确信治疗剂量的本品全身分布很少。在推荐剂量范围内，本品肌内或皮内注射后一般不会在外周血液存在可测量的水平。每次治疗时，推荐神经毒素剂量并不会导致全身明显的远期临床效应，即在没有其它神经肌肉功能异常的患者中引起肌肉无力。然而使用单纤维肌电图技术可测到在远离注射部位的肌肉中发现神经肌肉阻滞作用（如“肌颤”），但并不伴有任何临床症状和体征。

斜视

年龄为 12 岁以上的下列斜视的健康儿童或成年人。

1. 麻痹性斜视（以急性及直肌为主），

2. 共同性斜视，

3. 废用性斜视，

4. 视网膜脱离术后斜视，

5. 眼眶外伤后斜视，

6. 甲状腺机能障碍性眼外肌病。

根据斜视度的不同，对确定注射的肌肉，每条选择性地注射 1.25-2.5U 注射用 A 型肉毒毒素，容量为 0.1 mL。对低矫者作重复注射，对病情出现反复者，作不定期的原量或增量注射，但每次每条肌肉的最大用量不应超过 5U。

注射后最大斜视娇正范围 0-110^Δ，平均 42.49^Δ。观察期 2-9 个月，末次检查时斜视度为 0-70^Δ，平均 13.11^Δ。

根据疗效评定标准，有效率为 97.14%，其中有效 20%，中度疗效 28.57%，明显疗效 48.57%，无效 2.85%。

试验中，40% 病人通过一次注射获得正位或 ≤ 10^Δ，眼球运动基本恢复。部分病人在首次注射后 1-3 个月仍有低矫，进行了重复注射或手术治疗。在病程 ≤ 2 个月的麻痹性斜视病人中有 62.5% 的病人获得了正位，说明 A 型肉毒毒素对此型斜视效果较好。对低娇病人可通过多次注射，减轻斜视度。

本注射无全身副作用，眼部不良反应为眼睑下垂、垂直斜视、结膜下出血等，均在 2-4 周内自然缓解。

以上是 35 例斜视患者的 III 期临床试验结果。

眼睑痉挛和面肌痉挛

以下是 10 个医院 465 例眼睑痉挛和面肌痉挛患者的 III 期临床试验结果。注射对象为确诊为眼睑痉挛和面肌痉挛的成年人。

首次每点注射剂量为 2.5U/0.1 mL。眼睑痉挛者每眼上、下睑的内外侧或外眦部颞侧皮下眼轮匝肌共注射 4-5 点；面肌痉挛者，除上述部位外，于颜面中、下及颊部肌肉注射 3 点。依病情需要也可对眉部内、外面或上唇、下颌部肌肉选择注射。

试验病例均于注射后 24 小时症状开始改善，于 2-7 天痉挛迅速缓解，个别病例于 14 天痉挛缓解。据统计，完全缓解者占 77.6%，明显缓解者点 19.8%，部分缓解者点 7.6%，即实验药物治疗全部有效。药物有效作用时间最短 4 周，最长 32 周，平均 15 周。

暂时性改善 65 岁及 65 岁以下成人由于皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹

经多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究方法进行了为期 120 天的临床试验，试验分三组：即安慰剂组、低剂量（10 单位）和高剂量（20 单位）组。共 488 位受试者接受了本品治疗。结果表明：10 单位和 20 单位与安慰剂相比，在暂时性改善眉间纹方面疗效确切，且高剂量（20 单位）要优于低剂量组（10 单位）。

成人脑卒中后上肢（腕部和手部）痉挛

临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究方法。共 15 家临床中心的 178 例受试者（FAS 集 178 例，试验组 118 例，对照组 60 例；PPS 集 152 例，试验组 105 例，对照组 47 例）接受治疗。试验分核心期（1 周筛选期、12 周双盲治疗期）和扩展期（6 周开放治疗）。核心试验阶段：安慰剂组 0 单位、试验组 200 单位或 240 单位（如合并拇指肌张力障碍的受试者注射 240 单位，以下同）。扩展试验阶段（154 例）；每位受试者注射 200 单位或 240 单位。

人口学和基线特征：FAS 集中试验组和对照组平均年龄分别为 53. 01 和 51.17 岁，男性比例分别为 75.42% 和 76. 67%，基线腕屈肌肌张力 MAS 评分分别为 2.64 和 2.55 分，基线四指屈肌肌张力 MAS 评分分别为 2.94 和 2.83，基线 DAS 评分分别为 2.40 和 2.47 分。试验组基线合并拇指肌张力障碍 92 例（77. 97%），拇指屈肌肌张力 MAS 评分为 2. 38 分；对照组合并拇指肌张力障碍 51 例（85%），拇指屈肌肌张力 MAS 评分为 2.45 分。各指标组间比较均无显著差异。

疗效结果：（1）主要疗效结果：FAS 集中试验组注射后第 6 周腕屈肌的肌张力 MAS 评级较基线下降的修正均数为 1.302，对照组的修正均数为 0.456，两组修正均数差为 0.845，95% 可信区间为 0.594-1.097，试验组优于对照组。PPS 集结果显示，试验组的修正均数为 1.330，对照组的修正均数为 0.447，两组修正均数差为 0. 883， 95% 可信区间为 0. 604-1.162。试验组优于对照组。PPS 集结论与 FAS 集一致。（2）次要有效指标：FAS 集中试验组腕屈肌的肌张力 MAS 平均改变的曲线下面积（AUC）为 12. 36±8. 43，对照组腕屈肌的肌张力 MAS 平均改变的曲线下面积（AUC）为 3.53±6.15，组间差异有统计学意义（P<0. 001）。PPS 集中试验组腕屈肌的肌张力 MAS 平均改变的曲线下面积（AUC）为 12. 87±8.35，对照组腕屈肌的肌张力 MAS 平均改变的曲线下面积（AUC）为 3.83±6.71，组间差异统计学意义（P<0.001） 。FAS 集中试验组腕屈肌肌张力 MAS 评级在治疗后第 1 周、4 周、8 周、12 周、16 周、18 周较治疗前基线下降值，组间比较在第 1 周、4 周、8 周、12 周，试验组优于对照组（P<0.001），在第 16 周和第 18 周两组比较 P 值分别为 0.203 和 0.396，差异无统计学意义，主要是因为对照组在第 12 周开始也接受了注射用 A 型肉毒毒素的治疗。PPS 集结论与 FAS 集一致。

生殖毒性：

本品进行了大鼠生育力与早期胚发育毒性试验、大鼠胚胎胎仔发育毒性试验。大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠每两周给药肌肉注射给予本品 1 次，雄鼠于交配前 4 周和 2 周各给药 1 次，雌鼠于交配前 2 周给药 1 次，雌雄鼠于交配当天均给药 1 次，给药剂量为 4、8、16U/kg，高剂量组亲代雌雄鼠生育力指标（交配率、生育率、受孕率、妊娠率）降低，高剂量组雌鼠动情周期不规律发生率升高，高、中剂量组亲代雌雄鼠同笼时间和交配完成时间延长，高剂量组着床前丢失率、着床后丢失率、吸收胎率升高。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期肌肉注射给予本品 2 次，妊娠第 6 天和第 13 天各给药一次，给药剂量为 1、4、16U/kg，高剂量组雄性胎仔体重轻微降低，可能与母鼠体重下降有关，未见致畸性。

同类品种的生育力与早期胚胎发育毒性试验可见雌雄大鼠生育力降低，雌性大鼠着床前丢失增加、黄体数减少。同类品种的胚胎-胎仔发育毒性试验中，小鼠试验中可见胎仔体重减少、骨骼骨化降低；大鼠和兔试验中可见胎仔体重减少、骨骼骨化降低， 同时可见明显母体毒性，包括流产、早产和母体死亡。