阿仑膦酸钠维D3片（石药欧意）

每片含阿仑膦酸 70 mg（以阿仑膦酸计），维生素 D₃ 2800IU

据国外文献报道的临床研究

阿仑膦酸钠

为期超过五年的临床研究表明，和阿仑膦酸钠有关的不良事件一般为轻度，通常不需要停止治疗。

在临床研究中，已在大约 8000 例接受阿仑膦酸钠治疗的绝经后女性中进行了的安全性评估。

治疗骨质疏松症

绝经后女性

在两个研究设计完全一致的、为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中（美国和多国；n＝994），在阿仑膦酸钠 10 mg/天组的 196 例患者和安慰剂组的 397 例患者中，因任何临床不良事件而导致的中止治疗率分别为 4.1% 和 6.0%。在骨折干预试验中（Fracture Intervention Trial，FIT，n = 6459），在接受阿仑膦酸钠 5 mg/天（2 年）及 10 mg/天（延伸 1 年或 2 年）治疗的 3236 例患者中，因所有临床不良事件而导致的中止治疗率为 9.1%，在 3223 例接受安慰剂治疗的患者中中止治疗率为 10.1%。因上消化道不良事件而导致的中止率：阿仑膦酸钠组为 3.2%；安慰剂组为 2.7%。在这些研究人群中，49-54% 的患者在基线时具有胃肠道疾病史，54-89% 的患者在研究的某个时间使用了非甾体类抗炎药或阿司匹林。在这些试验中，研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的且在 ≥ 1% 患者（阿仑膦酸钠治疗或安慰剂治疗）中发生的不良事件列于下表。

罕见皮疹和红斑。

在美国和多国试验中，在 401 例接受 5 mg 或 20 mg 治疗的患者中，不良事件发生率相似。在这些试验中，在 296 例接受阿仑膦酸钠 5 mg 或 10 mg 2 年延期治疗的患者中（治疗 4 年和 5 年），不良事件的发生与 3 年安慰剂对照试验中所观察到的结果相似。在延期试验阶段，在 151 例接受了阿仑膦酸钠 10 mg/天治疗的患者中，因所有临床不良事件而导致中止治疗的患者比例与该试验前 3 年中的结果相似。

在一项为期 1 年的双盲、多中心试验中，阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次与阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次的总体安全性和耐受性相似。被研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的，并且在任意一治疗组中的 ≥ 1% 患者中发生的不良事件列于下表。

男性

两项安慰剂对照、双盲、多中心，在男性患者中进行的研究中（阿仑膦酸钠 10 mg/天为期 2 年研究和阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次为期 1 年研究），因所有临床不良事件而导致的中止治疗率分别为：阿仑膦酸钠 10 mg/天组为 2.7%，安慰剂组 10.5%；阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次组为 6.4%，安慰剂组 8.6%。在这些试验中，研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的且在 ≥ 2% 患者（阿仑膦酸钠或安慰剂）中发生的不良事件列于下表。

伴随使用雌激素或雌激素/黄体酮产品

在绝经后妇女中进行的 2 项研究中（分别为期 1 年和 2 年，n = 853），阿仑膦酸钠 10 mg/天与雌激素和/或黄体酮联合治疗（n = 354）的安全性和耐受性与单药治疗相似。

阿仑膦酸钠的其它研究

预防绝经后女性的骨质疏松症

在 3 项双盲、安慰剂对照研究中，对 1400 多例服用阿仑膦酸钠 5 mg/天治疗 2 年或 3 年的 40-60 岁的绝经后女性进行了安全性评价，在这些试验中，阿仑膦酸钠 5 mg/天的总体安全性与安慰剂相似。在接受阿仑膦酸钠 5 mg/天治疗的 642 例患者中，因不良事件而中止治疗的比率为 7.5%，在 648 例接受安慰剂治疗的患者中为 5.7%。

在一项为期 1 年的双盲、多中心研究中，阿仑膦酸钠 35 mg 每周一次与阿仑膦酸钠 5 mg/天的总体安全性和耐受性相似。

以下表格所列出的为这些试验中的研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的、并且在阿仑膦酸钠 35 mg 每周一次或阿仑膦酸钠 5 mg/天或安慰剂治疗患者中发生率 ≥ 1% 的不良事件。

治疗糖皮质激素诱导性骨质疏松症

在两项为期 1 年的安慰剂对照、双盲、多中心研究中，正在接受糖皮质激素治疗的患者服用阿仑膦酸钠 5 mg/天和 10 mg/天的总体安全性和耐受性与安慰剂相似。以下表格所列出的为研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的、并且在阿仑膦酸钠 5 mg/天和 10 mg/天或安慰剂治疗患者中的发生率 ≥ 1% 的不良事件。

在研究的第 2 年（阿仑膦酸钠：n＝147），糖皮质激素诱导性骨质疏松症患者继续接受治疗，其总体安全性和耐受性与第 1 年的结果相似。

Paget 骨病（畸形性骨炎）

在临床试验中（骨质疏松症和 Paget 骨病），175 例患者服用了 3-12 个月阿仑膦酸钠 40 mg/天所报告的不良事件与服用阿仑膦酸钠 10 mg/天的绝经后女性报告的相似。然而，在服用阿仑膦酸钠 40 mg/天的患者中，上消化道不良事件发生率明显升高（阿仑膦酸钠组和安慰剂组分别为 17.7% 和 10.2%）。1 例因食管炎，2 例因胃炎而中止治疗。

此外，Paget 骨病患者接受其它二膦酸盐治疗时发生的肌肉骨骼疼痛（骨、肌肉或关节），在本研究中被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关，在阿仑膦酸钠 40 mg/天治疗的患者中的发生率大约为 6%，而安慰剂治疗患者中为 1%，很少导致中止治疗。在阿仑膦酸钠 40 mg/天治疗和安慰剂治疗的 Paget 骨病患者中，因临床不良事件所致的中止治疗率分别为 6.4% 和 2.4%。

实验室结果

在双盲、多中心、安慰剂对照试验中，阿仑膦酸钠组分别有 18% 和 10% 的病人发生无症状性、轻微且短暂的血清钙和血清磷的下降，安慰剂组中分别为 12% 和 3%。但是血清钙 ＜ 8.0 mg/dL（2.0 mM）或血清磷 ≤ 2.0 mg/dL（0.65 mM）发生率，两组情况相似。

阿仑膦酸钠维生素 D₃

一项在绝经后女性骨质疏松症患者（n = 682）和男性骨质疏松症患者（n = 35）中进行的为期 15 周、双盲、多国试验中，阿仑膦酸钠维生素 D₃ （70 mg/2800IU）的安全性与阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次相似。

上市后经验

在阿仑膦酸钠和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率，也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。

全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和罕见的血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状，罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生罕见的低钙血症。罕见外周性水肿。

胃肠道：恶心、呕吐、食管炎、食管糜烂、食管溃疡，罕见食管狭窄或穿孔及口咽溃疡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症（见[注意事项]及[用法用量]）。偶尔有报道局限性下颌骨坏死，可能与拔牙和/或局部感染愈合延迟有关（见[注意事项]）。

肌肉骨骼：骨、关节和/或肌肉疼痛，罕见严重和/或致残的情况（见[注意事项]）；关节肿胀。

神经系统：头昏和眩晕。

皮肤：皮疹（偶伴对光过敏）、瘙痒，罕见严重的皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和毒性表皮坏死溶解。

特殊感觉：罕见眼葡萄膜炎、巩膜炎或巩膜外层炎。

· 导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或驰缓不能

· 不能站立或坐直至少 30 分钟者

· 低钙血症（见[注意事项]）

· 对本产品任何成份过敏者。

作用机制

阿仑膦酸钠

动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的[³H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的[³H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即，骨重建部位的数量），而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。

维生素 D₃

维生素 D₃是皮肤在紫外线的作用下由 7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素 D₃前体，然后非酶同分异构化而生成维生素 D₃。在缺乏充足阳光照射下，维生素 D₃主要来自饮食中的营养成分。皮肤和饮食中的维生素 D₃（吸收入乳糜微粒）在肝脏转换为 25-羟基维生素 D₃，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的 1，25-二羟基维生素 D₃（骨化三醇）。1，25-二羟基维生素 D₃的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。

正常骨形成需要维生素 D₃。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素 D 不足。维生素 D 不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素 D 缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏力、骨软化，进一步增加骨质疏松症患者跌倒和骨折的风险。

吸收

阿仑膦酸钠

以静脉剂量（IV）作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5-70 mg，其平均口服生物利用度在女性为 0.64%，在男性为 0.6%，两者相似。

阿仑膦酸钠维 D₃片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑膦酸钠 70 mg 片剂具有生物等效性。

在 49 例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸盐生物利用度的影响。当 10 mg 阿仑磷酸盐于进食标准早餐前 0.5 或 1 小时给予时，与进食前 2 小时给药相比，生物利用度减少（大约 40%）。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，至少于进食早餐前 30 分钟给予阿仑膦酸盐都是有效的。

不管阿仑膦酸盐于进食标准早餐的同时给予或进食 2 小时后给予，其生物利用度均可以忽略不计。伴随使用阿仑膦酸盐和咖啡或橙汁均减少生物利用度大约 60%。

维生素 D₃

空腹，在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维 D₃片，维生素 D₃的血清浓度-时间曲线下的基线校正平均面积（AUC_0-120hrs）为 120.7 ng·hr/mL。维生素 D₃的基线校正平均最大血清浓度（C_max）为 4.0 ng/mL，基线校正平均达峰时间（T_max）为 10.6 小时。阿仑膦酸钠维 D₃片中的 2800IU 维生素 D₃的生物利用度与单用 2800IU 维生素 D₃相似。

分布

阿仑膦酸钠

临床前研究（雄性大鼠）表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析（小于 5 ng/mL）。其血浆蛋白结合率为 78%。

维生素 D₃

药物吸收后，维生素 D₃作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素 D₃快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式―25-羟基维生素 D₃。少部分以维生素 D₃的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素 D₃与维生素 D 结合蛋白结合。

代谢

阿仑膦酸钠

还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。

维生素 D₃

维生素 D₃在肝脏快速羟化代谢为 25-羟基维生素 D₃，然后在肾脏代谢为 1，25-二羟基维生素，后者是维生素 D₃生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素 D₃在排泄前被糖脂化。

清除

阿仑膦酸钠

一次性静脉给予 C¹⁴标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 mL/min（64，78；90%CI[可信区间]），系统清除率不超过 200 mL/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，估计用阿仑膦酸钠（10 mg/天）口服治疗 10 年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的 25%。

维生素 D₃

给予健康个体放射活性的维生素 D₃，48 小时后尿液放射活性的平均清除率是 2.4%，而 4 天后粪便放射活性的平均清除率是 4.9%。两种情况下，清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维 D₃片后血清维生素 D₃的平均半衰期大约为 24 小时。

特殊人群

儿童：阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似；但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维 D₃片适用于儿童。

性别：阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。

老年人

阿仑膦酸钠

阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布（尿排泄）相似。对阿仑膦酸钠无需进行剂量调整（见[用法用量]）。

维生素 D₃

老年人对食源中维生素 D₃的需求量增加。

种族：对由于种族差异所致药代动力学差异未进行研究。

肾功能不全：

阿仑膦酸钠

临床前研究表明肾功能衰竭大鼠的血浆、肾、脾和胫骨中的药物浓度增加。在健康对照中，未在骨中沉积的药物被快速排泄入尿中。年轻雄性大鼠静脉内给药 3 周后，累积剂量达 35 mg/kg 亦未发现骨摄取达饱和现象。尽管没有可供使用的临床信息，但很可能如同动物体内一样，在肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸盐将减少。由此预计阿仑膦酸盐在肾功能低下患者骨中的蓄积可能会稍高。

对轻到中度肾功能不全（肌酐清除率为 35-60 mL/min）患者无需进行剂量调整。由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，因此不推荐将阿仑膦酸钠维 D₃片用于更加严重的肾功能不全患者（肌酐清除率 ＜ 35 mL/min）。

维生素 D₃

肾功能不全患者产生活性 1，25-二羟维生素 D₃代谢物的能力降低。

肝功能不全

阿仑膦酸钠

因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。

维生素 D₃

维生素 D₃在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能够被充分地吸收。

病人特征

临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药 35 mg/kg 没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加（见[用法用量]）。

动物毒理

急性毒性

阿仑膦酸钠

对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD₅₀值分别为 552 mg/kg（3256 mg/m²）和 966 mg/kg（2898 mg/m²）（相当于人类口服剂量*27600 和 48300 mg）。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg（4000 mg/m²）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量*10000 mg）。

*以患者的体重为 50 kg 计

维生素 D₃

给予小鼠单次口服大剂量维生素 D₃代谢产物-骨化三醇（4 mg/kg）治疗，会引起明显的致死性。

慢性毒性

阿仑膦酸钠

对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5 mg/kg/天时。

维生素 D₃

一项为期 26 周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素 D₃对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂量 ≥ 5000IU/kg/天。

致癌作用

阿仑膦酸钠

口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 10 mg/kg/天观察 92 周均未发现有致癌作用。

维生素 D₃

维生素 D₃的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。

致突变作用

阿仑膦酸钠

无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg（75 mg/m²）体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。

维生素 D₃

在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中，以及在小鼠的体内微核研究中，骨化三醇-维生素 D₃的代谢产物，未发现具有基因毒性。

繁殖

阿仑膦酸钠

口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。

维生素 D₃

餐前给予大剂量（150000 到 200000IU/kg/天）麦角骨化醇（维生素 D₂）引起发情周期改变，并抑制大鼠妊娠。维生素 D₃对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。

生长发育

阿仑膦酸钠

有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。

维生素 D₃

维生素 D₃的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量（隔日 ≥ 10000IU）维生素 D₂，与对照组相比，胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素 D₂（40000IU/天），可引起新生小鼠死亡、出生体重下降、产后长骨发育不良。