卓乐定（盐酸齐拉西酮胶囊）

国外上市前临床试验报道了以下不良事件：

精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良事件所致停药率分别为 4.1％（29/702）和 2.2％（6/273）。主要不良事件为皮疹，齐拉西酮组有 7 例患者因皮疹停药（1％），安慰剂组为 0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于 5％的常见不良反应见表 1。

表 2 列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长 6 周）时，不良事件的发生率，包括齐拉西酮组发生率超过 2% 的不良事件，和发生率大于安慰剂组患者的不良事件。

集合分析 4 个研究中剂量-反应关系表明，下列不良事件发生率与剂量明显相关：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加、关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。

锥体外系综合征（EPS）：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组 EPS 的发生率分别为 14% 和 8%。经 Simpson-Angus 测量表（主要评价 EPS）和 Barnes Akathisia 表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。

肌张力障碍——本类药物共有效应：治疗最初几日，易感患者可能会出现以肌群异常收缩时间延长为表现的肌张力障碍症状。这些症状包括：颈部肌肉痉挛，有时会进一步引起喉头发紧、吞咽困难、呼吸不畅、和/或伸舌困难。虽然这些症状在低剂量用药时即可出现，但是这些症状在使用高效价、高剂量的传统抗精神病药物治疗时发生更为频繁，程度更为严重。男性和年轻人群罹患急性肌张力障碍的风险增高。

生命体征变化：齐拉西酮与体位性低血压有关。

体重增加：集合分析 4 周和 6 周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重 7% 的患者比例分别为 10% 和 4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加 0.5 kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良事件率分别为 0.4% 和 0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，body mass index）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数 BMI＝23-27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI 较低（BMI<23）的患者平均体重增加最大、具有临床意义的体重增加（体重的 7%）的发生率也最高。基线 BMI 低的患者体重平均增加 1.4 kg，基线 BMI 正常的患者体重无变化，基线 BMI 高的患者体重平均降低 1.3 kg。

心电图（ECG）变化：齐拉西酮与 QTc 间期增加有关，在治疗精神分裂症的临床试验中，患者用齐拉西酮后心率平均增加 1.4 次/分，患者服安慰剂心率平均降低 0.2 次/分。

在齐拉西酮长期慢性用药期间，仅存在有短暂的催乳素升高。

在持续 52 周与安慰剂对照临床试验中，齐拉西酮组的患者和安慰剂组患者因不良事件而停药的比例相似。

下面按身体系统对不良事件再次进行分类，不良反应发生率的表示方法采用国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐：常见（1％-10％，含 1％），偶见（0.1％-1％，含 0.1％），罕见（0.01％-0.1％，含 0.01％）。

全身：常见：腹痛、感冒样症状、发烧、意外跌倒、面部浮肿、寒战、光敏反应、肋痛、体温过低、驾驶机动车意外。

心血管系统：常见：心动过速、高血压、体位性低血压；偶见：心动过缓、心绞痛、心房颤动；罕见：1 级 AV 传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓塞、心肌肥大、脑梗塞、脑血管意外、深度血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎。

消化系统：常见：厌食、呕吐；偶见：直肠出血、吞咽困难、舌水肿；罕见：牙龈出血、黄疸、粪便嵌塞、γ-谷氨酰转氨酶升高、呕血、胆汁阻塞性黄疸、肝炎、肝肿大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。

内分泌系统：罕见：甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。

血液淋巴系统：偶见：贫血、淤血、白细胞增多、白细胞减少、嗜曙红细胞增多、淋巴结病；罕见：血小板减少、低色素性贫血、淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜碱粒细胞增多、淋巴水肿、红细胞增多症、血小板增多症。

代谢和营养性异常：偶见：渴、转氨酶升高、周围性水肿、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、脱水、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿、低血钾；罕见：BUN 升高、肌酐升高、高血脂、血浆胆固醇降低、高血钾、低血氯、低血糖、低血钠、低蛋白血症、糖耐量异常、痛风、高氯血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖性反应、低镁血症、酮病、呼吸性碱中毒。

肌肉骨骼系统：常见：肌痛；偶见：腱鞘炎；罕见：肌病。

神经系统：常见：激越、锥体外系症状、震颤、肌张力障碍、肌张力亢进、运动障碍、敌意、颤搐、感觉异常、意识混乱、眩晕、运动功能减退、运动功能增加、步态异常、动眼神经危象、感觉迟钝、共济失调、健忘症、齿轮样强直、谵妄、肌张力减退、运动不能、发音困难、戒断综合征、舞蹈症、复视、运动失调、神经病变；偶见：麻痹；罕见：肌阵挛、眼球震颤症、斜颈、口周感觉异常、角弓反张、反射增强、牙关紧闭症。

呼吸系统：常见：呼吸困难；偶见：肺炎，鼻衄；罕见：咳血、喉痉挛。

皮肤及附属器官：偶见：斑丘疹、荨麻疹、秃顶、湿疹、表皮脱落性皮炎、接触性皮炎、水泡大疱疹。

特殊感觉：常见：真菌性皮炎；偶见：结膜炎、干眼、耳鸣、睑炎、白内障、畏光；罕见：眼出血、视野缺损、角膜炎、结膜炎。

泌尿生殖系统：偶见：阳痿、异常射精、闭经、血尿、月经过多、女性泌乳、多尿症、尿潴留、子宫不规则出血、男性性功能障碍、性快感缺失、糖尿；罕见：男子女性型乳房、阴道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障碍、子宫出血。

上市后报告的、未在上面介绍的不良事件包括下面这些不良事件，根据发生率的定义，属于罕见不良事件（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系）：心脏异常：心动过速、尖端扭转型室性心动过速（同时有很多混杂因素-参见【注意事项】）。消化系统异常：吞咽困难、舌水肿、呕吐；神经系统异常：晕厥、面部下垂感、神经阻滞剂恶性综合征、5-羟色胺综合征（单独服用或联合服用 5-羟色胺类药物）、迟发性运动障碍、镇静、言语障碍；精神异常：失眠、躁狂/轻躁狂、梦游症、睡眠相关饮食障碍、神经紧张、性欲减退；生殖系统和乳腺异常：溢乳、阴茎异常勃起；皮肤及皮下组织异常：过敏性反应（如过敏性皮炎、血管性水肿、口面部水肿、荨麻疹等）、皮疹、伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）；泌尿生殖系统异常：遗尿症、尿失禁、尿踌躇、尿潴留；血管疾病：直立性低血压、低血压、静脉栓塞；免疫系统异常：超敏反应（参见【注意事项】）；检查：体重下降，体重增加；内分泌异常：高泌乳素血症；全身异常和给药部位状况：全身不适、疲劳；呼吸，胸和纵隔异常：喉痉挛、睡眠呼吸暂停。

在中国进行的验证性临床研究中，最常见的、各种原因引起的不良事件主要发生在中枢神经系统（CNS），包括：静坐不能、锥体外系症状、嗜睡、运动障碍、头晕等。主要为轻度和中度。118 例接受齐拉西酮治疗的患者中，有 1 例出现 QTc 间期>500ms（511ms），1 例出现 ECG 的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2 例患者均无临床症状，停药后恢复正常。

1. QT 间期延长

齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期，并且已经证实一些延长 QT 间期的药物与致死性心律不齐有关。具有 QT 间期延长病史的患者（包括先天性长 QT 间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。

齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长 QT 间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他 Ia 和 III 类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2. 对本品过敏的患者禁用。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D₂和 5HT₂受体的拮抗作用来发挥的。

体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D₂、D₃、5-羟色胺 5HT_2A、5HT_2C、5HT₁、5HT_{1 D}、α₁-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H₁受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D2、5HT_2A、5HT_{1 D}受体具有拮抗作用，对 5HT_1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

齐拉西酮除对多巴胺及 5HT₂受体有拮抗作用外，对其他受体有相似的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H₁受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α₁-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8 小时达血浆峰浓度，1-3 天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于 99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为 1.5L/kg，餐时服用 20 mg 药物的绝对生物利用度约为 60%，食物能增加本品的吸收约 2 倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T_1/2）约为 7 小时，平均表观系统清除率为 7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于 99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径消除、生成四种主要的循环代谢产物：苯并异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为 20% 和 66%，血清中原形齐拉西酮约为 44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成 S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。

年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响。不需要调整剂量。

吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。

肾损伤：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。

肝损伤：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加。对 13 例 Childs-Pugh A 型和 B 型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-Pugh A 型和 B 型受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC_0-12分别增加 13% 和 34%。肝损伤患者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露（血浆 AUC）是最大临床暴露量 2 倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清 ALT 升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损伤患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

国外上市前对本品进行了以下研究：

三个短期（4 周和 6 周研究）和一个长期（52 周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合 DSM-III-R 精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表（PANSS），这两个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。

另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表（CGI），反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表（SANS）和蒙哥马利抑郁量表（MADRS）。

在这项 52-周的安慰剂对照维持治疗研究中（N = 294），齐拉西酮剂量 20、40 和 80 mg，每日两次，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS 总分和精神症状因子分、CGI、PANSS 总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良事件而停药的比例分别是 7-10%，安慰剂组为 15%。

两个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状（MADRS ≥ 14），经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为 60 mg，每日两次；另一项研究中，齐拉西酮剂量为 80 mg，每日两次；MADRS 评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性（p<0.05）。

Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。

在两个生育力和早期胚胎发育毒性试验中，SD 大鼠经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5-8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力无影响。雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配，未见生育力降低，因此齐拉西酮似乎仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项雄性大鼠 6 个月试验中，经口给药剂量为 200 mg/kg（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 10 倍），未见对睾丸的影响。

大鼠于器官发生期或整个妊娠期间经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见致畸性，剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性；对发育的无影响剂量为 5 mg/kg/天。在兔于器官发生期经口给予齐拉西酮，30 mg/kg/天剂量时（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 3 倍）可见胎仔结构畸形（室间隔缺损和其他心血管畸形、肾脏改变）发生率增加，尚无证据表明这些发育影响继发于母体毒性；对发育的无影响剂量为 10 mg/kg/天。

大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，出生后 4 天存活率降低；剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.2 倍）或更高剂量时，可见子代发育延迟（幼仔体重降低、睁眼延迟）和神经行为功能受损（翻正反射）；对这些影响未确定无影响剂量。

Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠连续 24 个月掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天（大鼠）、50、100、200 mg/kg/天（小鼠）（以 mg/m²计，分别相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.1-0.6 倍和 1-5 倍）。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，所有剂量下可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺出现增生性变化，认为是催乳素介导的。小鼠连续 1 个月掺食法给予齐拉西酮 100、200 mg/kg/天，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠连续 5 周掺食法给予致癌性试验所用剂量的齐拉西酮，未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人类用药风险的相关性尚不明确。