盐酸替扎尼定片（凯莱通）

1 mg（按 C₉H₈ClN₅S 计）

本品在儿童患者的安全有效性尚未确立。

应用低剂量治疗疼痛性肌痉挛时，不良反应极少，通常轻微而短暂。包括嗜睡、疲乏、头昏、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低。应用高剂量治疗中枢性肌强直时，上述不良反应较常见且明显。

特别注意低血压、肝功能损害、镇静、致幻/精神病样症状和超敏反应的发生，在【注意事项】中有详细描述。

为了评估替扎尼定对痉挛控制的作用，进行了三项双盲、随机、安慰剂对照临床研究。在多发硬化患者中进行了两项研究，在脊髓损伤患者中进行了一项研究。每项研究都有 13 周的治疗期，包括 3 周滴定阶段，最大耐受剂量达 36 mg/天，分为三个剂量，9 周维持阶段，其中替扎尼定的剂量保持恒定，以及 1 周的剂量逐渐减少。总共有 264 例患者接受了替扎尼定，261 例患者接受了安慰剂。在这三项研究中，患者年龄范围为 15-69 岁，51.4% 的患者为女性。维持阶段的中位剂量为 20-28 mg/天。最常报告的不良反应为口干、嗜睡/镇静、无力（乏力、疲劳和/或疲倦）和头昏。四分之三的患者将这些事件评级为轻度至中度，四分之一的患者将这些事件评级为重度。这些事件似乎与剂量有关。

表 1 列出了三项多剂量、安慰剂对照研究中接受替扎尼定的患者报告超过 2% 的不良反应，其中替扎尼定组的发生率高于安慰剂组。为便于比较，还提供了安慰剂治疗患者中事件的相应发生率。

在涉及多发硬化导致痉挛的 142 例患者的单剂量、安慰剂对照研究中，具体询问患者是否出现过以下四种最常见的不良反应：口干、嗜睡（困倦）、无力（乏力、疲劳和/或疲倦）和头昏。此外，还观察了低血压和心动过缓。表 2 总结了这些不良反应的发生率。其他事件通常发生率为 2% 或以下。

上市后经历

在替扎尼定片批准上市后，发现了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此通常无法可靠估计这些反应的频率，或确定其与药物暴露的因果关系。

上市后和临床试验期间观察到了某些事件，如嗜睡、口干、低血压、血压降低、心动过缓、嗜睡、乏力或无力、肌痉挛、幻觉、疲劳、肝功能检测异常和肝毒性，前面章节对这些事件进行了讨论。

在替扎尼定上市后的经验中，发现了以下不良反应。根据提供的有关这些反应的信息，不能完全排除与替扎尼定的因果关系。按照临床显著性下降的顺序列出了这些事件；未报告上市后的严重程度。

盐酸替扎尼定口服吸收良好，其绝对口服生物利用度为 40%（变异系数 CV = 24%）。口服后达峰浓度的时间为 1.5 h（CV = 40%）；食物可使口服该药后的血药浓度峰值（C_max）增加近 1/3，使达峰时间缩短近 40 min，但是并不影响胃肠道对该药的总吸收。盐酸替扎尼定在体内分布广泛，健康志愿者静脉给药达稳定时的分布容积（Vd）为 2.4L/kg（CV = 21%）。该药与血浆蛋白结合率约为 30%，且在治疗剂量范围内无明显浓度依赖性。肝脏对该药的首过消除作用较大，给药后约 95% 的药物经肝脏代谢，代谢产物无明显活性。盐酸替扎尼定血浆消除半衰期（T_1/2）约为 2.5 h（CV = 33%），其代谢产物的 T_1/2为 20-40 h。约 20% 的盐酸替扎尼定经肠道排出，60% 以上的药物经肾脏排泄，其中原形排泄物仅为 3%，肾功能不良明显影响该药的排泄；当肌酐清除率小于 1.5L/h 时，肾脏对该药的排泄速度降低 50% 以上，使该药的血浆消除半衰期平均延长达 13.6 h。

在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与氟伏沙明同时使用时，替扎尼定的血药浓度明显提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强。替扎尼定和氟伏沙明不应同时使用。

在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与环丙沙星同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强。替扎尼定和环丙沙星不应同时使用。

遗传毒性：

替扎尼定 Ames 试验、哺乳动物基因突变试验、中国仓鼠细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验、中国仓鼠骨髓微核试验和细胞遗传学试验、小鼠显性致死诱变试验和小鼠程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予替扎尼定 10 mg/kg，雌性大鼠 3 mg/kg（以 mg/m²计算，分别相当于人最大推荐剂量的 2.7 倍和 1 倍），未见对生育力的影响。雄性大鼠给予替扎尼定 30 mg/kg、雌性大鼠 10 mg/kg 时，生育力下降，母体出现镇静、体重减轻和运动失调等症状。大鼠给予替扎尼定 3 mg/kg、家兔 30 mg/kg（以 mg/m²）计算，分别相等于人最大推荐量的 1 倍和 16 倍），未见致畸作用。给予 1-8 倍于人最大推荐剂量的替扎尼定可延长大鼠的妊娠期，导致围产期幼鼠丢失增加、发育迟缓。家兔给予替扎尼定 1 mg/kg 及更高剂量下，胚胎着床后丢失增加。

致癌性：

小鼠经口给予替扎尼定剂量达 16 mg/kg，连续 78 周，大鼠经口给予替扎尼定剂量达 9 mg/kg，连续 104 周（按 mg/m²计算，分别相当于人最大推荐量的 2 倍和 2.5 倍），肿瘤发生率均未见显著增加。