普米克令舒（吸入用布地奈德混悬液）

（1）2 mL：0.5 mg

（2）2 mL：1 mg

见【用法用量】

在 6 至 12 个月婴儿中用药的安全性和有效性已评估但尚不充分。在 12 个月至 8 岁儿童中用药的安全性和有效性已确定。（见【药理毒理】和【不良反应】）

在 141 名 6-12 个月的有轻至中度哮喘或复发性/持续性哮鸣的儿童患者中进行了为期 12 周的临床研究。所有患者随机接受每日一次 0.5 mg 或 1 mg 的吸入用布地奈德混悬液或安慰剂治疗。在试验开始和结束时，采用 ACTH 刺激试验对患者的肾上腺轴功能加以评估，比较吸入用布地奈德混悬液治疗组与安慰剂组相对于基线的平均变化，结果表明患者的肾上腺功能并未受到抑制。就个体而言，这一研究中有 7 名患者（吸入用布地奈德混悬液治疗组 6 人，安慰剂组 1 人）出现了由正常基线刺激皮质醇水平向着 12 周时的异常皮质醇水平的漂移（参见【药理毒理】）。与安慰剂组患者相比，接受吸入用布地奈德混悬液治疗组观察到了更多的肺炎患者。吸入用布地奈德混悬液 0.5 mg、1 mg 以及安慰剂组分别为 2，1 和 0 人。

在这项 12 周的研究中，同样观察到了药物对生长发育的影响呈剂量依赖性。安慰剂组中的儿童在 12 周期间平均长高 3.7 cm，与之相比，吸入用布地奈德混悬液 0.5 mg 和 1 mg 组中儿童平均身高的增加分别为 3.5 cm 和 3.1 cm。对应的 12 周生长速度的预期平均减少值（95%CI），在安慰剂组和吸入用布地奈德混悬液 0.5 mg 组之间为 0.2 cm（-0.6 到 10），而在安慰剂组和吸入用布地奈德混悬液 1 mg 组之间为 0.6 cm（0.2 到 1.4）。这些结果发现，在年龄 5-12 个月的儿童中使用吸入用布地奈德混悬液可能引起全身作用，这与其它吸入性皮质类固醇研究中所报告的生长抑制的研究发现相一致。

对照临床研究已经显示，吸入性皮质类固醇可能导致儿童患者生长速度的降低。在这些研究中，生长速度下降的平均值约为 1 cm/年（范围在 0.3-1.8 cm/年），并且似乎与药物的剂量和暴露时间有关。在缺乏下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制实验室证据的情况下观察到该影响，表明对于全身皮质类固醇暴露的儿童患者，与通常所采用的 HPA-轴功能测试相比，生长速度是更敏感的指标。经口吸入性皮质类固醇与生长速度减慢有关的长期影响，包括对最终成年身高的影响，尚不清楚。经口吸入性皮质类固醇治疗停药后，出现生长发育“追赶”的可能性尚未得到充分的证实。

在一项 5-12 岁儿童哮喘研究中，观察到使用布地奈德粉吸入剂 200 μg 每日两次（n = 311）给药组的患儿较接受安慰剂（n = 418）治疗的患儿，在一年结束时的生长速度减慢了 1.1 cm；在继续三年的治疗后，发现这两个治疗组之间的生长差异并未进一步增加。在 4 年结束时，使用布地奈德干粉吸入剂治疗的患者与使用安慰剂治疗的患儿拥有相近的生长速度。该研究得出的结论，可能受到治疗组间使用皮质类固醇不均等，以及纳入了在研究期间达到青春期的患者数据等因素的干扰。

应当对接受包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入性类固醇治疗的儿童患者的生长发育情况进行定期检测。要通过采用吸入用布地奈德混悬液治疗的临床获益和风险，结合其它替代性治疗的收益，权衡持续性使用药物治疗对生长发育的潜在影响。为了最大程度减少包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入类固醇的全身作用，应对每名患者逐渐滴定至他/她的最低有效剂量。

在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。

常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计 945 名年龄在 12 个月到 8 岁患者（其中 12 个月至 2 岁患者 98 名，2 至 4 岁患者 225 名、4 至 8 岁患者 622 名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日 0.25 到 1 mg，为期 12 周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。下表显示了不考虑既往接受过支气管扩张剂和/或吸入性糖皮质激素治疗的影响，在美国进行的研究中不良事件的发生率，样本中含有 605 例男性患者和 340 例女性患者。 

在至少一个药物治疗组中发生率 ≥ 3% 且使用吸入用布地奈德混悬液组的发生率高于安慰剂组的不良事件有：

下列信息中包含了发生率在 1 到 ≤ 3% 之间的所有不良事件，在不考虑与药物治疗的相关性的情况下，至少有一个吸入用布地奈德混悬液治疗组发生率超过安慰剂组的不良事件。

血液及淋巴系统疾病：颈部淋巴结病

耳及迷路类疾病：耳痛

全身性疾病及给药部位反应：疲劳、流感样疾病

免疫系统疾病：过敏反应

感染及侵染类：眼部感染、单纯疱疹、外耳感染、感染

各类损伤、中毒及手术并发症：骨折

代谢及营养类疾病：厌食症

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌痛

各类神经系统疾病：运动机能亢进

精神病类：情绪不稳

呼吸系统、胸及纵隔疾病：胸痛、发音困难、喘鸣

皮肤及皮肤附属器官疾病：接触性皮炎、湿疹、脓疱疹、瘙痒、紫癜

在三项开放研究中，447 名接受吸入用布地奈德混悬液治疗（平均每日总剂量 0.5-1 mg）和 223 名接受传统治疗的哮喘儿童，经过 1 年的随访，不良事件的发生率接近。

上市后经验

吸入用布地奈德混悬液上市后报告了以下不良反应，鉴于这些反应是由规模不定的使用者自发报告，因此可能无法准确的评估这些不良反应发生频率或者判定药物暴露与不良事件的因果关系。吸入用布地奈德混悬液临床研究中也可能观察到了以下的不良反应：

内分泌系统疾病：肾上腺皮质机能减退和肾上腺皮质功能亢进症状（参见【注意事项】）

眼器官疾病：白内障、青光眼、眼压升高、视物模糊（参见【注意事项】）

全身性疾病及给药部位各种反应：发热、疼痛

免疫系统疾病：速发型和迟发型过敏反应，包括速发型过敏反应，血管神经性水肿、支气管痉挛、皮疹、接触性皮炎和荨麻疹（参见【注意事项】）

感染及侵染类：鼻窦炎、咽炎、支气管炎

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：股骨头缺血性环死、骨质硫松、生长抑制

各类神经系统疾病：头痛

精神病类：精神病症状，包括精神错乱、抑郁症、攻击性反应、易怒、紧张、烦躁不安和焦虑

呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽、发音困难和喉咙刺激

皮肤及皮肤附属器官疾病：皮肤挫伤、面部皮肤过敏

在使用吸入性皮质类固醇治疗中报告了生长抑制的病例，包括吸入用布地奈德混悬液的上市后报告（参见【注意事项】和【儿童用药】）。

在个别病例中，吸入糖皮质激素时可出现全身使用糖皮质激素时的体征或症状，包括肾上腺功能低下和生长速度减慢，这可能取决于剂量、暴露时间，同时或既往糖皮质类固醇暴露和个体敏感性。

布地奈德的耐受性好，大多数不良反应都很轻，且为局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并发症与剂量有关。

布地奈德是一种强效糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的抗炎性皮质类固醇药物。在标准体外模型及动物模型中，布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力约为皮质醇的 200 倍，其局部抗炎能力约为后者的 1000 倍（大鼠巴豆油致耳水肿试验）。作为全身活性评价结果，布地奈德在大鼠胸腺退化试验中，经皮下给药的效能约为皮质醇的 40 倍，而其口服给药的效能约为后者的 25 倍。

吸入用布地奈德混悬液的活性来自于其活性药物布地奈德。在糖皮质激素受体亲和力研究中，22R构型的活性约为其差向异构体 22S构型的 2 倍。体外研究显示，两种构型的布地奈德之间并不相互转化。

糖皮质激素在哮喘炎症中的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机制中的一个重要部分。糖皮质激素已被证实对多种细胞类型（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞、巨噬细胞及淋巴细胞）和介导因子（如组胺、类花生酸类及细胞因子类）参与的过敏性或非过敏性炎症存在广泛的抑制作用。糖皮质激素对哮喘的治疗效果可能归功于其抗炎作用。

在针对哮喘患者进行的一系列包括吸入驱动剂、多剂量干粉吸入剂、雾化吸入混悬剂在内的不同配方及给药系统的广泛吸入性布地奈德制剂的研究表明，局部抗炎活性与糖皮质激素全身给药治疗相比显示出了优势。这一现象可以解释为局部给药所获得的相对更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收药物显著的肝脏首过降解效应（85%-95%）以及低效能的代谢产物。

在 4-6 岁的哮喘儿童中，经雾化抛射给予吸入用布地奈德混悬液的全身绝对生物利用度（如肺 + 口腔）约为标示剂量的 6%。

对于儿童，1 mg 药物雾化给药约 20 分钟后，可以达到 2.6 nmol/L 的血浆峰浓度。以 AUC 和 C_max评估，儿童和成人在吸收相同剂量的吸入用布地奈德混悬液后，全身暴露量相同。

在 4-6 岁的哮喘儿童中，布地奈德稳态血浆分布容积为 3L/kg，与健康成年人相同。布地奈德血浆蛋白的结合率为 85%-90%，达到或超过推荐给药剂量时，药物的血浆蛋白结合度在血药浓度 1-100 nmol/L 范围内恒定。布地奈德几乎不与皮质类固醇结合球蛋白结合。布地奈德迅速与红细胞结合并达平衡，此过程与药物浓度无关，全血/血浆浓度比约为 0.8。

采用人类肝脏匀浆进行的体外研究显示，布地奈德在体内被迅速充分代谢。经细胞色素 P450（CYP）同功酶 3A4（CYP3A4）催化进行生物转化的两种主要代谢产物为 16α-羟基泼尼松龙和 6β-羟基布地奈德。这两种代谢产物的糖皮质激素活性均不及母体化合物的 1%。体内和体外代谢形式没有发现区别。在人类肺脏和血清制品中所观察到的代谢性灭活作用可以忽略不计。

布地奈德主要经肝脏清除，代谢产物经尿液和粪便排泄。对于成年人，静脉给药后约有 60% 的放射标记剂量经尿液排出。在尿液中没有检测出原型药物。

在 4-6 岁的哮喘儿童中，布地奈德雾化给药后的终末半衰期为 2.3 小时，全身清除率为 0.5L/min，经体重差异校正后，较健康成年人约增加了 50%。

药代动力学不因种族、性别或年龄而不同。

肝功能不全可能会影响到皮质类固醇的消除。口服给药后全身生物利用度加倍证明布地奈德的药代动力学受到肝功能损伤的影响。然而，布地奈德静脉给药的药动学，在肝硬化患者中与健康成年受试者中相近。

8 名患有哮喘的哺乳期妇女，每日 200 或 400µg，一日两次，连续 3 个月吸入布地奈德混悬液，对其产后的 1-6 个月进行研究。布地奈德在这些妇女中的系统暴露量与其他研究中的非哺乳期哮喘妇女类似。对给药后 8 小时的母乳分析，400 和 800µg 布地奈德给药后乳汁中出现的最大药物浓度分别为 0.39 和 0.78 nmol/L，在给药后的 45 分钟内。预计婴儿通过这一研究中所采用的两种给药方案从母乳中口服吸收布地奈德的每日剂量分别约为 0.007 和 0.014µg/kg/天，约占母亲吸入药物剂量的 0.3%-1%。从 5 名婴儿哺乳后 90 分钟（并且约为母亲给药治疗后的 140 分钟）时获得的血浆样本检测的布地奈德血药浓度水平低于定量限（4 名婴儿<0.02 nmol/L，而 1 名婴儿<0.04 nmol/L）（参见【注意事项】，【孕期及哺乳期妇女用药】）。

传统剂量的吸入布地奈德的治疗效果很大程度上可以通过其对呼吸道的局部作用加以解释。为了确认全身吸收并非吸入性布地奈德临床疗效的显著影响因素，因而在成年哮喘患者中进行了一项临床研究用于比较 400µg 布地奈德经配有定距管的加压定量吸入装置给药与 1400µg 口服给药以及安慰剂治疗的效果差异。该研究证实，尽管两种制剂的系统药物浓度水平大体接近，吸入性布地奈德存在治疗效果，而口服布地奈德却未显示出临床疗效。

在吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后的 2-8 天内，但在随后的 4-6 周仍没有达到该药的最大治疗收益。

已经通过多种应激性模型（包括组胺、乙酰甲胆碱、焦亚硫酸钠以及单磷酸腺苷）证实了布地奈德经干粉吸入器给药可以减少哮喘患者的支气管高反应性。但这些模型与临床实践的关联性尚不明确。

布地奈德采用 1600µg 每日剂量（每次 800µg，每天两次）经干粉吸入器进行预防性给药 2 周后，可以减少宿主吸入变应原刺激后的急性期过敏反应（早期反应）以及延缓（后期反应中）FEV1 的下降。

吸入用布地奈德混悬液对 HPA 功能轴的影响通过三项，为期 12 周，双盲，安慰剂对照的临床试验研究进行了探索，研究对象为年龄在 6 个月到 8 岁之间，持续存在哮喘的 293 名儿童患者。对于大多数患者，在给予推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液治疗后，采用短期二十四肽促皮质素（ACTH）刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化。在年龄 6 个月至 2 岁的患儿亚组（n = 21）中，患者分别接受每日总给药剂量相当于 0.25 mg（n = 5）、0.5 mg（n = 5）、1 mg（n = 8）的吸入用布地奈德混悬液或者安慰剂（n = 3）给药治疗后，在 12 周的 ACTH-刺激的皮质醇水平相对于基线时的平均变化有所下降，而安慰剂组在 12 周时峰皮质醇水平有所增加。这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性。另一项试验在 141 名年龄 6-12 个月，患有轻度至中度哮喘或复发/持续性哮鸣的儿童患者中进行了研究。所有患者随机分配接受每日一次的 0.5 mg 或 1 mg 的吸入用布地奈德混悬液，或者安慰剂治疗。在 0.5 mg、1 mg 的吸入用布地奈德混悬液，及安慰剂治疗组中分别有总计 28、17 和 31 名患者在研究的基线期和试验结束后进行了 ACTH 刺激后的血清皮质醇水平的评价。吸入用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治疗组相比，12 周时 ACTH 刺激产生的皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后，与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制。然而，这一试验中的 7 名患者（其中 4 人接受本品 0.5 mg，2 人接受本品 1 mg，另外 1 人接受安慰剂治疗）在第 12 周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平（ ≥ 500 nmol/L）朝着低于正常水平（<500 nmol/L）的偏移。在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的 4 人，皮质醇水平接近了 500 nmol/L 的截断值。

吸入用布地奈德混悬液 0.5 mg，每日两次给药，以及吸入用布地奈德混悬液 1 mg 和 2 mg，每日两次给药（分别为临床推荐每日最高总剂量的 2 倍和 4 倍）对 24 小时尿皮质醇排泄的影响，在 18 名 6-15 岁的持续哮喘的儿童患者中，采用交叉试验设计（每个剂量水平治疗 4 周）进行了研究。以 2 倍和 4 倍于临床推荐每日剂量给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少。与研究的导入期相比，这两种更高剂量的吸入用布地奈德混悬液（1 mg 和 2 mg，每日两次）能够显著性地减少（43%-52%）尿液中皮质醇的排泄。吸入用布地奈德混悬液的最高推荐剂量，即每日总剂量 1 mg，并未被证实能够相比于导入期水平显著性降低尿液中皮质醇的排泄。

三项疗程为 12 周的双盲、安慰剂对照、平行、随机临床研究，在美国的 1018 名，6 个月到 8 岁之间，病程（2-107 个月）和严重度不同的持续哮喘儿童中进行。对剂量分别为 0.25 mg、0.5 mg 和 1 mg，每日一次或两次给药的治疗组与安慰剂组比较，以提供不同哮喘严重程度的给药剂量的相关信息。在上述 3 项临床研究中，患者利用连接在 Pari Master 压缩器上的 Pari-LC 增强雾化器（采用面罩或吸嘴）应用吸入用布地奈德混悬液。研究首要终点为夜间和日间哮喘症状评分（0-3 级）。根据双盲治疗期患者日记中记录的夜间和日间哮喘症状评分（0-3 级）的相对基线变化作为主要疗效变量来评估改善情况。基线定义为随机化前七天的平均值。双盲治疗期定义为超过 12 周治疗期的平均值，下文中的 5 个剂量可能仅在一项或两项试验中进行了研究。

三项在 946 名，年龄 12 个月到 8 周岁的儿童中进行的，推荐剂量吸入用布地奈德混悬剂（0.25 mg-0.5 mg，每日一次或两次，或每日一次 1 mg，直至每日总给药剂量达到 1 mg）临床试验的结果在下面给出。与安慰剂相比，吸入用布地奈德混悬液 0.25 mg，每日一次给药（1 项试验），0.25 mg，每日两次给药，以及 0.5 mg，每日两次给药可以显著减少日间和夜间哮喘症状评分。在 1 mg，每日一次给药，及 0.5 mg，每日一次给药（1 项试验）剂量下，本品可以显著降低夜间或日间哮喘症状评分，但未能使两者同时降低。对吸入用布地奈德混悬液治疗有反应而出现症状的减轻存在于不同性别和年龄的患者中。在所研究的全部给药剂量下，吸入用布地奈德混悬液均能显著减少患者对支气管扩张药的需求。

对能够完成肺功能试验的患者亚组的分析表明，患者的肺功能改善与吸入用布地奈德混悬液治疗有关。与安慰剂治疗组相比，患者的 FEV1【见于吸入用布地奈德混悬液 0.5 mg，每日一次给药组和 1 mg，每日一次给药组（1 项试验）；0.5 mg，每日两次给药组】和早晨 PEF【本品 1 mg，每日一次给药组（1 项试验）；0.25 mg，每日两次给药组；0.5 mg，每日两次给药组】出现了显著性的改善。

哮喘的日间和夜间症状评分（0-3 级）在 2-8 天内出现了数值上的减少，而最大治疗收益在开始治疗后的 4-6 周时仍未达到。夜间和日间哮喘症状评分的减少持续出现于双盲试验的整个 12 周期间。

未接受吸入性类皮质类固醇疗法的患者

吸入用布地奈德混悬液 0.25 mg、0.5 mg 和 1 mg，每日一次给药剂量下的治疗效果在 344 名，年龄 12 个月到 8 岁之间，患有轻度至中度持续哮喘（治疗组平均基线夜间哮喘症状评分范围在 1.07 到 1.34 之间），并且不能单独通过支气管扩张药控制病情的儿童患者中进行了评价。0-12 周期间，夜间哮喘症状评分相对于基线期的变化在图 1 中给出。与安慰剂组相比，采用本品治疗的患者夜间哮喘症状评分出现了统计显著性的改善。而在日间哮喘症状评分中也观察到了类似的改善。

使用方差分析对布地奈德治疗组与安慰剂治疗组从基线到双盲期的变化进行了比较。模型中采用相对基线变化作为因变量，采用治疗、试验中心和治疗-中心相互作用作为探索性研究变量。（见图 1-3）。

先前持续使用吸入性类皮质类固醇激素治疗的患者

吸入用布地奈德混悬液在 0.25 mg 和 0.5 mg，每日两次剂量下给药的疗效，通过 133 名年龄在 4-8 岁之间，先前持续使用吸入性皮质类固醇治疗的儿童哮喘患者中进行了评价（预期平均 FEV1 为 79.5%，治疗组的平均基线夜间哮喘症状评分范围在 1.04-1.18 之间；二丙酸倍氯米松的平均基线剂量为每天 265µg，给药剂量范围在每天 42 到 1008µg 之间；曲安奈德的平均基线剂量为每天 572µg，给药剂量范围在每天 200-1200µg 之间）。0-12 周患者夜间哮喘症状评分相对于基线期的变化参见图 2。与安慰剂组相比，接受吸入用布地奈德混悬液治疗组患者的夜间哮喘症状评分得到了显著性的改善。同样，在日间哮喘症状评分方面也观察到了类似的改善。

吸入用布地奈德混悬液每天两次 0.5 mg 可显著改善 FEV1，和安慰剂比较，两个剂量（0.25 mg 和 0.5 mg，每天两次）可显著增加清晨 PEF。

接受每日一次或每日两次给药的患者

吸入用布地奈德混悬液在 0.25 mg 每日一次，0.25 mg 每日两次，0.5 mg 每日两次，以及 1 mg 每日一次剂量下的疗效，在 469 名 12 个月至 8 周岁的儿童患者（治疗组平均基线夜间哮喘症状评分的范围在 1.13-1.31 之间）中进行了评价。约有 70% 的患者先前未接受过吸入性类皮质甾醇的治疗。患者在第 0-12 周时的夜间哮喘症状评分相对于基线的变化参见图 3。与安慰剂对照组相比，接受 0.25 mg 和 0.5 mg 每日两次，以及 1 mg 每日一次剂量治疗的患者的夜间哮喘症状评分得到了显著性改善。同样，在日间哮喘症状评分方面也观察到了类似的改善。

与安慰剂组相比，本品以 0.5 mg 每日两次剂量给药，能够显著性改善 FEV1，而以 0.25 mg 和 0.5 mg 每日两次，以及 1 mg 每日一次剂量给药则能够显著性改善患者的早晨 PEF。

有证据支持以相同标示剂量的本品每日一次或每日两次给药的疗效。然而，在对所有测量结果综合考虑时，研究数据更为支持每日两次的给药方案（参见【用法用量】）。

化学名称：16α,17α-22R,S-丙基亚甲基二氧－孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羟基-3,20-二酮。

化学结构式：

分子式：C₂₅H₃₄O₆

分子量：430.5