特尔立（注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子）

本品的安全性与剂量和给药途径有关。大部分不良反应多属轻到中度,严重的反应罕见。

根据临床研究结果及国外有关报道,最常见的不良反应为发热、寒战、恶心、呼吸困难、腹泻、皮疹、颤抖、注射部位反应(皮下注射给药)、呕吐、乏力、食欲减退、骨痛、肌痛、衰弱;

其次有:胸痛、口腔炎、头痛、多汗、腹痛、搔痒、头晕、外周水肿、感觉异常严重不良反应罕见,根据报道有:过敏性反应、支气管痉挛、心衰、毛细血管渗漏综合征、脑血管抽搐、低血压、心律失常、颅内高压、心包渗液、心包炎、胸膜渗液、肺部水肿、昏厥。

根据文献报道:低血压和低氧综合征在首次给药时可能出现,但在以后的给药过程中不太可能再发生。不良反应发生多与静脉推注和快速滴注以及剂量大于 32 μg/kg/日有关。

志愿者皮下注射 3、10、20 g/kg 和静脉注射 3 至 30 μg/kg 可观察到血浓度峰值和曲线下面积(AUC)随剂量的增大而增高。皮下注射本品,在 3~4 小时血浓度达到峰值。静脉注射本品的清除半衰期为 1~2 小时,皮下注射则为 2~3 小时。

小鼠皮下注射 121- GM-CSF 后,肾脏含量最高,其次是胃和血液,心脏和骨骼中含量较低。在 24 小时内有 45% 药物经尿液排出,其中 20% 以原型排出,48 小时内 66~86% 的药物经尿液排泄。

结果表明,以最大浓度给小鼠静脉注射和皮下注射,未能求出 LD5。其最大耐受量达 5000 μg/kg,相当于人临床用量(5~10 μg/kg)的 500~1000 倍,观察 14 天,皮下注射和腹腔注射两种给药途径,动物均未见有明显行为异常,生长良好,毛色光泽,二便正常,无动物死亡。

用 Wister 大鼠分为大剂量组(60 μg/kg/日)和 rhGM-CSF 小剂量组(300 μg/kg/日),每天皮下注射 1 次 rhGM-CSF,连续五周,结果表明:试验组大鼠的活动、行为、进食情况、体重、大小便等均无异常。血液学和血液生化检查,各项指标及重要脏器肉眼和病理组织学检查,均 未见异常改变。恢复性观察,也未发现延迟毒性反应。

健康杂种犬 rhGM-CSF300 μg/kg/日和 150 μg/kg/日,每天皮下注射 1 次,连续五周,结果表明: rhGM-CSF 对犬的活动、行为、进食情况、体重、二便、重要脏器重量均未见有明显影响。血液学和血液生化检查,各项指标正常。重要脏器肉眼和病理组织学检查,均未见异常改 变。恢复性观察,未发现延迟毒性反应。

生殖毒性试验——致畸敏感期毒性试验:

rhGM-CSF 大剂量(600 μg/kg/日)使大鼠胎仔的体重和身长发育明显抑制,表明 rhGM-CSF 大剂量对大鼠胚胎发育有显著毒性。 rhGM-CSF100 μg/kg/日和 20 μg/kg/日对胎仔外观、体重、身长、尾长、内脏和骨骼等的影响,与生理盐水对照组比较,均无明显差异,未见畸形。

表明 rhGM-CSF100 μg/kg/日和 20/kg/日对大鼠胚胎发育无明显毒性。

在家兔和豚鼠,rhGM-CSF15 μg/0.1m 皮下注射,每日上午 1 次,连续七天,未观察到皮肤红斑和水肿,表明 rhGM-CSF 无皮肤刺激。