氟维司群注射液（晴可依）

5 mL：0.25 g。

单药治疗

根据临床研究、上市后研究或自发性报告提供的全部不良反应信息汇总的以下不良反应，最常见不良反应是注射部位反应、无力、恶心和肝酶（ALT、AST、ALP）升高。

以下不良反应的发生频率，是基于下述比较氟维司群 500 mg 剂量及 250 mg 剂量研究中氟维司群 500 mg 治疗组的合并安全性分析计算而得的[CONFIRM（D6997C00002 研究）、FINDER1（D6997C00004 研究）、FINDER2（D6997C00006 研究）以及 NEWEST（D6997C00003 研究）]，或仅源自比较了氟维司群 500 mg 和阿那曲唑 1 mg 的 FALCON（D699BC00001 研究）。如果合并安全性分析和 FALCON 之间的频率不同，则会显示最高的频率。下表所列的频率基于所有报告的不良反应，无论研究者评估认为是否与治疗存在因果关系。

与阿贝西利联合治疗（MONARCH 2）

MONARCH 2 评估了氟维司群（500 mg）联合阿贝西利（150 mg，每日两次）对比氟维司群联合安慰剂治疗的安全性。下述数据反映了在 MONARCH 2 中 664 例接受至少 1 剂氟维司群联合阿贝西利或安慰剂治疗的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中本品的暴露情况。

接受氟维司群联合阿贝西利治疗患者的中位治疗持续时间为 12 个月，接受氟维司群联合安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为 8 个月。

由于不良反应导致剂量减少的情况发生于 43% 接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者。导致 ≥ 5% 的患者剂量减少的不良反应为腹泻和中性粒细胞减少。由于任何级别的腹泻导致阿贝西利剂量减少的情况发生于 19% 接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者和 0.4% 接受氟维司群联合安慰剂治疗的患者。接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者中有 10% 因任何级别的中性粒细胞减少症导致阿贝西利剂量减少，而接受本品联合安慰剂治疗的患者中未发生因中性粒细胞减少症进行的剂量调整。

氟维司群联合阿贝西利治疗组中 9% 的患者和氟维司群联合安慰剂治疗组中 3% 的患者因不良事件而永久终止研究治疗。导致接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者永久终止治疗的不良反应为感染（2%）、腹泻（1%）、肝脏毒性（1%）、疲乏（0.7%）、恶心（0.2%）、腹痛（0.2%）、急性肾损伤（0.2%）和大脑梗死（0.2%）。

18 例（4%）接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者在治疗期间或 30 天随访期间死亡（无论因果关系），而氟维司群联合安慰剂治疗组中为 10 例（5%）。接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者的死亡原因包括：7 例（2%）患者因基础疾病死亡，4 例（0.9%）因脓毒症死亡，2 例（0.5%）因肺部炎症死亡，2 例（0.5%）因肝脏毒性死亡，1 例（0.2%）因大脑梗死死亡。

氟维司群联合阿贝西利组报告的最常见不良反应（ ≥ 20%）为腹泻、疲乏、中性粒细胞减少症、恶心、感染、腹痛、贫血、白细胞减少症、食欲下降、呕吐和头痛（见下表）。最常见的（ ≥ 5%）3 级或 4 级不良反应为中性粒细胞减少症、腹泻、白细胞减少症、贫血和感染。

MONARCH 2 中的其他不良反应包括静脉血栓事件（深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉血栓形成、腋静脉血栓形成和下腔静脉血栓形成），发生于 5% 接受氟维司群联合阿贝西利治疗的患者和 0.9% 接受氟维司群联合安慰剂治疗的患者。

与库莫西利联合治疗

氟维司群（500 mg）与库莫西利（180 mg，每日一次）联合的安全性数据，来自两项在 HR 阳性、HER2 阴性复发或转移性乳腺癌的临床研究，接受氟维司群联合库莫西利治疗的 316 例患者汇总数据。而氟维司群（500 mg）与安慰剂联合的安全性数据，来自一项在 HR 阳性、HER2 阴性复发或转移性乳腺癌的临床研究，接受氟维司群联合安慰剂治疗的 99 例患者汇总数据。

接受氟维司群联合库莫西利治疗的所有患者，氟维司群中位暴露时间为 13.0 个周期（约 12.0 个月），其中 45.6% 患者曾发生氟维司群暂停用药。接受氟维司群联合安慰剂治疗的所有患者，氟维司群中位暴露时间为 8.0 个周期（约 7.4 个月），其中 35.4% 患者曾发生氟维司群暂停用药。

氟维司群联合库莫西利用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见（发生率 ≥ 20%）的不良反应包括：腹泻（45.89%）、呕吐（38.29%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（27.85%）、丙氨酸氨基转移酶升高（25.32%）、白细胞计数降低（25.00%）、恶心（24.37%）、中性粒细胞计数降低（23.73%）等。发生率 ≥ 2% 的严重程度为 3-4 级的不良反应包括：中性粒细胞计数降低（6.01%）、白细胞计数降低（3.48%）、γ-谷氨酰转移酶升高（3.48%）、低钾血症（3.48%）、腹泻（2.53%）、高甘油三酯血症（2.53%）、乏力（2.53%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.22%）、贫血（2.22%）等。氟维司群联合安慰剂用于复发或转移性乳腺癌治疗中十分常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高（20.20%）、丙氨酸氨基转移酶升高（18.18%）、高甘油三酯血症（11.11%）等。

不良反应列表

在以下表格中，不良反应按 MedDRA 系统器官分类和频率顺序列出。频率分级包括：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）、十分罕见（＜1/10000）和未知（不能根据现有数据估计频率）。

氟维司群禁用于：

多种乳腺癌表达雌激素受体（ER），雌激素可刺激这些肿瘤的生长。氟维司群为雌激素受体拮抗剂，亲和力与雌二醇相当，以竞争性的方式与雌激素受体结合，可下调人乳腺癌细胞中的雌激素受体蛋白。氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有部分激动（雌激素样）活性。

体外研究表明，氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌（MCF-7）细胞系生长的可逆性抑制剂。在体内肿瘤研究中，氟维司群可延缓裸鼠体内人乳腺癌 MCF-7 细胞异种移植瘤的成瘤。氟维司群可抑制 MCF-7 异种移植瘤以及他莫昔芬耐药乳腺癌异种移植瘤的生长。

在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中进行体内子宫增生试验，氟维司群未表现出激动剂样作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴进行的体内研究中，氟维司群可阻断雌二醇引起的子宫增生作用。绝经后妇女给予氟维司群（每月 250 mg），未见血浆中 FSH 和 LH 浓度改变，提示无外周甾体效应。

在一项患有原发性乳腺癌的绝经后妇女中进行的临床研究中，于手术前 15-22 天单剂量给予氟维司群，有证据表明随剂量的增加 ER 的下调增加。这与剂量相关的孕激素受体（一种雌激素调节蛋白）表达减少有关。这些对 ER 通路的影响也与 Ki67 指数（一种细胞增殖标志物）的降低有关。

吸收

肌肉注射氟维司群长效制剂后，氟维司群吸收缓慢，约 5 天后血浆浓度达峰值（C_max）。按照氟维司群 500 mg 给药方案，第 1 个月内暴露量达到（接近）稳态（平均[CV]：分别为 AUC 475[33.4%]ng·天/mL、C_max 25.1[35.3%]ng/mL、C_min 16.3[25.9%]ng/mL）。稳态时，氟维司群血浆浓度维持在相对较窄的范围内，峰浓度与谷浓度之间约相差 3 倍。肌肉注射给药后，在 50 至 500 mg 剂量范围，暴露量与剂量近似成正比。

分布

氟维司群分布快速而广泛。其稳态表观分布容积（Vd_ss）非常大（约 3-5L/kg），这表明主要分布在血管外。氟维司群与血浆蛋白高度结合（99%）。极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）部份为主要的结合对象，未进行竞争性蛋白结合的相互作用研究。尚未确定性激素结合球蛋白（SHBG）的作用。

代谢

未对氟维司群的代谢进行充分研究，但包括了许多与内源性甾体相似的可能的生物转化途径。在抗雌激素模型中，所鉴别出的代谢产物活性（包括 17-酮，砜，3-硫化，3-和 17-葡萄糖醛酸化代谢产物）与氟维司群相似或较低。使用人的肝制品和重组人药酶进行的研究表明，CYP3A4 是唯一参与氟维司群氧化的 P450 同工酶，然而在体内，非-P450 途径更占主导地位。体外数据提示氟维司群不抑制 CYP450 同工酶。

清除

氟维司群主要以代谢物形式消除，主要的排泄途径是通过粪便（约 90%），仅有少于 1% 是通过尿液排泄。氟维司群的清除率很高，为 11±1.7 mL/min/kg，表明了较高的肝脏清除率。肌注后终末半衰期（t_1/2）由吸收速率控制，估计为 50 天。

特殊人群

对 III 期临床研究资料进行群体药代动力学分析，不同年龄（33-89 岁）、体重（40-127 kg）或种族之间，未发现氟维司群的药代动力学参数有差异。

肾功能损害

轻至中度的肾功能损害不会使氟维司群的药代动力学发生有任何临床相关性的变化。

肝功能损害

在一项单次给药的临床研究中，选取轻到中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B 级）的受试者评价氟维司群的药代动力学。使用了作用时间较短的肌肉注射剂，采用高剂量。与健康受试者相比，肝功能受损的受试者 AUC 升高 2.5 倍。在使用氟维司群的患者中，暴露量升高达到该数量级预期耐受性良好。未对严重肝功能损害（Child-Pugh 分级 C 级）的患者进行过评价。

性别：

单次静脉注射给药后，男性与女性之间或绝经前妇女与绝经后妇女之间的药代动力学并无差异。同样，肌肉注射给药后，男性与绝经后妇女之间的药代动力学也无差异。

人种：

在晚期乳腺癌治疗试验中，对 294 名女性评价了因人种引起药代动力学差异的可能，试验中包括 87.4% 的白种人、7.8% 的黑种人和 4.4% 的西班牙裔人。在各组中，氟维司群在血浆中的药代动力学并无差异。在一项单独的试验中，绝经后日本妇女的药代动力学数据与非日本患者的数据相似。

与库莫西利联合治疗

一项双盲、随机、对照、III 期临床试验（TQB3616-III-01 研究）评价库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性。参与试验的受试者符合以下条件：HR 阳性、HER2 阴性的女性乳腺癌患者；既往接受内分泌治疗后疾病进展；复发/转移阶段允许不超过一线的解救化疗。研究共入组 293 例受试者，按照 2：1 的比例随机接受库莫西利（180 mg 每日 1 次连续服用，28 天为一个治疗周期）联合氟维司群（每次 500 mg，第一周期第 1 天和第 15 天给药，随后每个周期第 1 天给药，28 天为一个治疗周期）治疗或安慰剂联合氟维司群治疗，随机分层因素为：内脏转移（是/否）、绝经状态（绝经后/绝经前或围绝经期）、既往内分泌治疗是否敏感（是/否），持续治疗直至出现疾病进展/死亡、毒性不耐受、撤回知情同意书或研究者认为其他有必要退出研究的情况。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立影像评估委员会（IRC）评估的 PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、安全性指标等。

292 例受试者纳入基于随机分组的分析集（ITT 集）。本研究总人群中位年龄为 53.2 岁， ≥ 65 岁以上人群占比约 14.0%，42.1% 为绝经前/围绝经期女性。6.5% 为局部晚期乳腺癌，93.5% 为转移性乳腺癌（其中 63.0% 伴有内脏转移、70.0% 存在骨转移），86.3% 有可测量病灶。所有受试者既往均接受过芳香化酶抑制剂（AI）和/或选择性 ER 调节剂（SERM）等内分泌治疗，21.2% 既往内分泌治疗不敏感（即内分泌原发耐药），23.3% 曾接受过解救化疗。两组受试者的基线特征总体均衡可比。

截止 2024 年 1 月 16 日，本研究中位随访时间 13.8 个月。与安慰剂联合氟维司群相比，库莫西利联合氟维司群显著延长受试者的 PFS，组间有显著的统计学差异和临床意义，达到主要终点；IRC 评估的 PFS 与研究者评估的 PFS 结论一致。库莫西利联合氟维司群的治疗也显著提高 ORR、DCR 和 CBR，OS 数据尚不成熟。主要有效性结果总结于下表和下图。

在多次给药试验中，氟维司群及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应（包括注射部位的肌炎和肉芽肿）由溶媒导致；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群剂量的升高而增加。在大鼠和犬中进行的多次肌肉注射给药试验显示，大多数观察到的效应是由氟维司群抗雌激素活性导致，尤其是在雌性动物的生殖系统中，但也包括两种性别动物中对激素敏感的其他器官。长期（12 个月）给药后，部分犬的不同组织出现动脉炎。

犬经口给药和静脉注射给药试验中，可见对心血管系统的作用（经口给药时，心电图 ST 段略有抬升；静脉注射时，一只犬出现窦性停搏）。上述情况发生在暴露量高于患者（C_max>15 倍）的水平，认为可能对临床剂量下人安全性意义有限。

遗传毒性

在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢活化因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未见致突变性或致畸性（包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验）。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前 2 周和交配后 1 周给予氟维司群，在剂量 ≥ 0.01 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人体推荐剂量的 0.6%）时，可致生育力和胚胎存活率下降。剂量为 0.001 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量的 0.06%）时，未见氟维司群对雌性大鼠生育力和胚胎存活的不良影响。在剂量为 2 mg/kg/天时（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量），29 天停药期后雌性大鼠的生育力恢复至对照组水平。氟维司群对雌性大鼠生殖能力的影响与其抗雌激素活性一致。未研究氟维司群对雄性动物生育力的潜在影响，但在一项为期 6 个月的毒理学研究中，大鼠肌肉注射给予氟维司群 15 mg/kg/30 天、10 mg/只/30 天或 10 mg/只/15 天，可见生精小管精子丢失、生精小管萎缩和附睾的退行性改变。停药后 20 周，睾丸和附睾的病变并未恢复。上述氟维司群剂量相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC_{0-30 天}]的 1.3 倍、1.2 倍和 3.5 倍。

着床前至着床，大鼠每日给予氟维司群（以 mg/m²计，相当于人每日最大推荐剂量的 0.6%）可致胚胎丢失。妊娠大鼠于器官发生期肌肉注射给予氟维司群 ≥ 0.1 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量的 6%），对胚胎-胎仔发育的影响与其抗雌激素活性一致。氟维司群可致加大鼠胎仔畸形的发生率升高（2 mg/kg/天剂量下可见后爪跗关节弯曲；以 mg/m²计，相当于人推荐剂量），剂量 ≥ 0.1 mg/kg/天时可致第一颈椎的齿状突和腹侧结节未骨化。氟维司群 2 mg/kg/天可致胎仔丢失。妊娠兔于器官发生期给予氟维司群，肌注剂量为 1 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量）时可致流产。0.25 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人推荐剂量的 30%）剂量下，可致兔胎盘重量和着床后丢失增加。器官发生期给予氟维司群导致兔胎仔变异发生率增加（骨盆带向后移位和 27 个骶前椎骨；0.25 mg/kg/天，以 mg/m²计，相当于人体推荐剂量的 30%）。

大鼠于哺乳期给予氟维司群 2 mg/kg 剂量，乳汁中的氟维司群含量约为血浆中的 12 倍。哺乳期大鼠给予氟维司群，通过乳汁进入幼仔体内的药物暴露量估计为给药剂量的 10%。在一项哺乳期大鼠研究中，两次给予 10 mg/kg 或单次给予 15 mg/kg（以 mg/m²计，低于人推荐剂量），子代存活率略有降低。

致癌性

在大鼠和小鼠进行了为期两年的致癌性研究。在两个种属中都观察到阳性结果。

大鼠肌肉注射 15 mg/kg/30 天、10 mg/只/30 天、10 mg/只/15 天，分别相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC_{0-30 天}]的 0.9 倍、1.5 倍和 3 倍（雌性大鼠）和 0.8 倍、0.8 倍和 2 倍（雄性大鼠）。雌性大鼠给予 10 mg/只/15 天和雄性大鼠给予 15 mg/只/30 天时，良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤（Leydig cell tumor）的发生率升高。

小鼠经口给予氟维司群 20、150 和 500 mg/kg/天，分别相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC_{0-30 天}]的 0.8 倍、8.4 倍和 18 倍（雌性小鼠）及 0.8 倍、7.1 倍和 11.9 倍（雄性大鼠）。在 150、500 mg/kg/天剂量下，小鼠卵巢的性索间质瘤（良性和恶性）的发生率增加。上述肿瘤的诱导产生与抗雌激素药物导致的药理学相关的促性腺素水平内分泌反馈改变相一致。