吗替麦考酚酯胶囊（扶异）

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服每次 600 mg/m²，每日 2 次（最大至每次 1 g，每日 2 次    （参见【用法用量】、【不良反应】、【临床试验】和【药理毒理】）。

在接受肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

目前狼疮性肾炎儿童患者的安全性和有效性尚不充分。不推荐儿童使用。

本章节所呈列的安全性特征基于来自临床试验和上市后经验的数据，且已被证明在移植患者人群和狼疮性肾炎患者人群中相似。

在预防急性器官排斥的关键临床试验中，估计共有 1557 例患者接受本品治疗。其中 991 例患者被纳入到汇总肾脏移植研究 ICM1866、MYC022 和 MYC023 中，277 例患者被纳入到肝脏移植研究 MYC2646 中，以及 289 例患者被纳入到心脏移植研究 MYC1864 中。所有研究组的患者还接受环孢素和皮质类固醇治疗。

腹泻、白细胞减少症、脓毒症以及呕吐是关键试验中与本品给药相关的最常见和/或严重药物不良反应。

还有证据表明特定类型感染的发生频率较高，例如，机会性感染等（见【注意事项】）。

在预防肾脏移植排斥反应的 3 项关键试验中，接受每日 2 g 本品治疗患者的安全性特征，在总体上优于接受 3 g 本品治疗的患者。使用本品治疗难治性肾脏移植排斥反应的患者安全性特征，与预防肾脏排斥反应的关键试验中观察到的特征相似，在该项试验中，使用的剂量为每日 3 g。与接受静注皮质类固醇药物治疗的患者相比，在接受本品治疗的患者中，报告频率较高的主要不良事件包括腹泻和白细胞减少症，其次为贫血、恶心、腹痛、脓毒症、呕吐、及消化不良。

按照 MedDRA 系统器官分类及其发生率列出了临床试验中的药物不良反应。各药物不良反应的相应频率分类是基于下述惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。由于观察到不同移植适应症的某些 ADR 频率存在巨大差异，因此单独列出了肾脏、肝脏和心脏移植受者的药物不良反应频率。

所有接受免疫抑制剂治疗患者的细菌、病毒和真菌感染（其中一些可能导致致死性结局）风险增加，包含由机会性感染药物和潜伏病毒再活化导致的感染（见【注意事项】）。风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。最严重的感染为脓毒症和腹膜炎。接受本品和其他免疫抑制剂联合治疗患者的最常见机会性感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占 13.5%。

接受本品和其他免疫抑制剂联合治疗的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是发生皮肤恶性肿瘤的危险性增加（见【注意事项】）。

在肾脏和心脏移植受者的 3 年安全性数据中，恶性肿瘤的发生率与 1 年的数据相比，并没有发现任何非预期的改变。在肝脏移植受者均随访了 1 年以上，3 年以下。

在治疗难治性肾移植排斥反应的支持性临床试验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。

包括白细胞减少症、贫血、血小板减少症和全血细胞减少症在内的血细胞减少症是麦考酚酯相关的已知风险，可能导致或促使感染和出血的发生（见【注意事项】）。

最严重的胃肠系统疾病是溃疡和出血，这是本品相关的已知风险。在关键临床试验中，常报告口腔、食管、胃、十二指肠和肠溃疡通常并发出血、以及呕血、黑粪症、出血性胃炎和结肠炎。但最常见的胃肠系统疾病为腹泻、恶心和呕吐。对本品相关腹泻患者进行内窥镜检发现个别肠道绒毛萎缩病例（见【注意事项】）。

关键试验中报告的十分常见的不良反应为水肿，包括外周、面部和阴囊水肿。已报告的包含诸如肌痛和颈背痛在内的肌肉骨骼疼痛也是十分常见的不良反应。

在对 100 名 3 个月到 18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予 600 mg/m²吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予 1 g 本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率 ≥ 10% 的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在 6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。

同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见【注意事项】）。

按照 MedDRA 中的系统器官分类列出药物不良反应，且各药物不良反应的相应频率分类估计是基于下述惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用本品治疗的患者中有报告进行性多灶性白质脑病（PML）和 BK 病毒性肾病（见【注意事项】）。

见（【孕妇及哺乳期妇女用药】）获取进一步信息。

吗替麦考酚酯在国外进行的 ALMS（Aspreva Lupus Management Study/NCT00377637）研究，是一项前瞻性随机对照全球多中心研究。研究详情见临床试验部分。

本部分所列安全性信息，均为临床试验中受试者接受药物治疗后发生的所有不良事件，不良事件与治疗之间不一定有因果关联。

诱导治疗期内，接受口服 MMF（吗替麦考酚酯）治疗的患者共 184 例，接受静脉输注 CTX（环磷酰胺）治疗的患者共 180 例。

两组间的不良事件比例未出现显著差异（MMF 组为 96.2%，CTX 组为 95.0%）。最常见的不良事件类型均为感染（MMF 组为 68.5%，CTX 组为 61.7%）和胃肠系统疾病（MMF 组为 61.4%，CTX 组为 66.7%）。MMF 组和 CTX 组的腹泻发生率分别为 28.3% 和 12.8%，两组无统计学差异。MMF 组和 CTX 组分别有 27.7% 和 22.8% 的患者发生至少 1 例严重不良事件：2 个治疗组中最常报告的严重不良事件类型均为感染，MMF 组和 CTX 组的感染发生率分别为 12.0% 和 10.0%；MMF 组和 CTX 组的胃肠系统疾病的发生率分别为 4.3% 和 1.7%，肾脏和泌尿系统疾病的发生率分别为 4.3% 和 1.7%。MMF 组和 CTX 组分别有 24 例（13.0%）和 13 例（7.2%）不良事件导致的退出。MMF 组和 CTX 组分别有 9 例（4.9%）和 5 例（2.8%）死亡，无显著统计学差异。在 MMF 组中，7 例（3.8%）死亡是由于感染所致，1 例（0.5%）死亡是由于间质性肺病所致，1 例（0.5%）死亡原因不详。在 CTX 组中，发生了 2 例（1.1%）感染导致的死亡和 2 例（1.1%）系统性红斑狼疮导致的死亡。MMF 组中的 7/9 例（77.8% 的死亡患者）死亡发生在亚洲。重度基线病症（32 例患者的 GFR 为 30 mL/min/1.73m²）以及严重的系统性红斑狼疮基础疾病以及快速恶化的呼吸道症状为该差异的可能的原因。分析表明，MMF 组和 CTX 组之间的死亡、严重不良事件和感染发生率差异无统计学意义。

维持治疗期内，最终共 226 例诱导治疗后达到缓解的患者被随机分配接受治疗，115 例患者接受 MMF 口服制剂，111 例患者接受 AZA（硫唑嘌呤）口服胶囊剂。

两组的治疗期间不良事件发生率相似：接受 MMF 治疗的患者为 98.3%（113 例），接受 AZA 治疗的患者为 97.3%（108 例）。两组最常见的不良事件均为感染，感染在 MMF 组和 AZA 组发生率分别为 79.1% 和 78.4%。MMF 组和 AZA 组的严重感染发生率分别为 9.6% 和 11.7%。AZA 治疗组中，发生因不良事件导致退出的患者比例（39.6%）高于 MMF 治疗组（25.2%）。MMF 组中发生至少 1 例严重不良事件的患者数量少于 AZA 组，但无统计学差异（MMF 组和 AZA 组分别为 23.5% 和 33.3%）。

本品禁用于已知对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或本品中任何成份过敏者。         

本品禁用于孕妇。         

本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女。         

本品禁用于哺乳期妇女。

吗替麦考酚酯（简称 MMF）是麦考酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖，还可抑制 B 淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物 MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间（大约 5 分钟）吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限（0.4 μg/mL）。

吸收：在 12 例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的 94%（根据 MPA 的 AUC）。在肾移植受者中多次给药至每天 3 g 时，MPA 血浆浓度时间曲线下面积（AUC）表现为与剂量成比例的增高（见下述药代动力学参数表）。

在肾移植受者每天用药每次 1.5 g，每日 2 次时，食物（27 g 脂肪，650 大卡热量）对吸收的程度无影响（根据 MPA 的 AUC）。但食物使 MPA 的 C_max降低 40%（见【用法用量】）。

分布：在 12 例健康志愿者中静脉注射和口服的 MPA 的平均（±标准差）表观分布容积分别为 3.6（±1.5）和 4.0（±1.2）L/kg。在与临床相应的浓度，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。该数值取决于肾脏功能；开始治疗后白蛋白结合情况发生变化可解释 MPA 药代动力学的非平稳性。在稳定期肾移植受者中 MPAG 正常浓度下，82% 的 MPAG 与血浆白蛋白结合；但 MPAG 的浓度升高时（见于肾损害和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为 MPAG 和 MPA 竞争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为 0.6，说明了 MPA 和 MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对 MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸（在血清白蛋白中 25 mg/dL 时）和 MPAG（在血浆蛋白中 ≥ 460 μg/mL 时）可以增加游离 MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素 A、地高辛、萘普生、强的松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不增加游离 MPA 的比例。MPA 的浓度高达 100 μg/mL 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由 53% 降低到 45%，使苯妥英钠的结合由 90% 降低到 87%。

代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物 MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为 MPA。MPA 主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），后者无药理学活性。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成 MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列 2-羟基乙基吗啉成分：N-（2-羧基乙基）-吗啉、N-（2-羟基乙基）-吗啉和 N 端氧化的 N-（2-羟基乙基）-吗啉。

在服药后 6-12 小时后可观察到血浆 MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺（4 g，每日 3 次），可以使 MPA 的 AUC 大约降低 40%（主要降低了 AUC 曲线的终末部分的药物浓度）。这个现象提示了肝肠循环提高了 MPA 的血浆浓度。

肾损害患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高 50% 和 MPAG 提高 3 到 6 倍。

清除：只有少量以 MPA 形式从尿液中排出（不足剂量的 1%，可忽略）。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的 93% 在尿中回收，6% 在粪便中回收。大多数（约 87%）药量以 MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和 MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是 MPAG 的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量 MPAG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA 的曲线下面积（见【药物过量】）。

MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为 17.9（±6.5）小时和 193（±48）mL/min，在静脉给药分别为 16.6（±5.8）小时和 177（±31）mL/min。

健康志愿者、肾脏移植和肝脏移植受者的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植和肝脏移植受者多次给药的参数。肾脏移植和肝脏移植受者在移植后的早期（移植后 40 天内）较移植后晚期（移植后 3-6 月）的 MPA AUC 大约低 20-41%，平均 C_max低 32-44%。

在肾脏移植受者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（每次 1 g，2 小时输完，每日 2 次，连用 5 天）的 MPA AUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植受者中静脉给予吗替麦考酚酯每次 1 g，每日 2 次，随后给予口服每次 1.5 g，每日 2 次的 MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予每次 1 g，每日 2 次相似。 

AUC_{（0-12 h）}的数值是从 4 小时取样的数据中推断得到的，2 片 500 mg 的片剂与 4 片 250 mg 的片剂生物等效。

据国外文献报道，已经在狼疮性肾炎患者中，对吗替麦考酚酯的药代动力学进行了研究。狼疮性肾炎患者中的 MPA 药代动力学特性与在移植患者中报告的类似（包括所观察到的活性药物暴露量的高度变异性），但由于不可预测的肾功能变化，狼疮性肾炎患者的药代动力学特征较复杂。

特殊人群的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明在肾损害或肝损害的非移植受者单次口服吗替麦考酚酯的 MPA 的药代动力学参数。

在一个单剂研究中（每组 6 人），重度慢性肾脏损害的志愿受试者（肾小球滤过率（GFR）小于 25 mL/min/1.73m²）的血浆 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者及轻度肾损害的志愿者（GFR>80 mL/min/1.73m²）高 28-75%。而且单次服用后重度肾损害的志愿受试者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3-6 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。

重度慢性肾脏损害者（GFR 小于 25 mL/min/1.73m²）单次静脉给药 1 g 的血浆 MPA AUC 为 62.4（±19.3）μg·h/mL（n = 4）。对重度慢性肾脏损害患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见【注意事项】和【用法用量】）。伴重度肾损害的狼疮性肾炎患者研究数据有限，建议对 GFR<30 mL/min 的狼疮性肾炎患者进行治疗药物浓度监测。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC_{（0-12 h）}与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG 的 AUC_{（0-12 h）}与那些移植物功能正常的术后患者相比高 2-3 倍（见【注意事项】和【用法用量】）。

在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆 MPAG 的浓度累积到 6-8 倍，MPA 的浓度累积到 1-2 倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和 MPAG。但是 MPAG 的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量 MPAG 可通过血液透析。

18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量（1 g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC 较其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝损害（氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%）患者给予单次剂量（1 g 静脉给药），MMF 可以迅速转换为 MPA。MPA AUC 为 44.1（±15.5）μg·h/mL。

在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服每次 600 mg/m²，每日 2 次治疗的 55 例儿童（1-18 岁）中评价了 MPA 和 MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。

儿童服用吗替麦考酚酯混悬液每次 600 mg/m²，每日 2 次（最大每次 1 g，每日 2 次）的平均 MPA AUC 值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊每次 1 g，每日 2 次相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的 MPA AUC 值是移植后晚期（>3 月）的 45%-53%。在 1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的 MPA AUC 值相似。

目前尚未开展骁悉在儿童狼疮性肾炎患者中的药物代谢动力学研究。

从几个试验的数据汇总来观察 MPA 的药代动力学有无差别（剂量调整为相当于 1 g/m²）。男性和女性的 MPA AUC_{（1-12 h}）值分别为 32.0±14.5（n = 79）和 36.5±18.8 μg·h/mL（n = 4）；男性和女性的 MPA C_max分别为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。

与年轻移植受者相比，尚未发现老年移植受者的吗替麦考酚酯及其代谢物的药代动力学发生变化。

吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。

吗替麦考酚酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为 4.5 mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应，F1 代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，心脏移植剂量的 0.01 倍。未见对 F1 代或后代生育力的明显影响。

小鼠经口给予吗替麦考酚酯 104 周，剂量达 180 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2 g/d）的 0.5 倍，心脏移植剂量（3 g/d）的 0.3 倍。大鼠经口给予 104 周，剂量达 15 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，心脏移植剂量的 0.05 倍。