速莱（依西美坦片）

25 mg

在接受他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的早期乳腺癌患者中，7.4% 的患者因不良事件退出治疗。最常报告的不良反应为轻度至中度潮热（22%）、关节痛（18%）、疲劳（16%）、头痛（13.1%）、失眠（12.4%）和出汗增多（11.8%）。

由于不良事件而停药在依西美坦组和他莫昔芬组相似（6.3%vs5.1%）。心肌缺血事件的发生率（心肌梗死、心绞痛、心肌缺血）依西美坦组 1.6%，他莫昔芬组 0.6%。心脏衰竭的发病率：依西美坦组为 0.4%，他莫昔芬组为 0.3%。

在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是 2.8%。最常报告的不良反应为潮热（14%）、恶心（12%）、疲乏（8%）、出汗增多（4%）和食欲增加（3%）。

多数不良反应是由于雌激素生成被阻断后而产生的正常药理学反应（如潮热）。

根据发生的频率和系统器官类别将报告的不良反应列出如下（见表 1）：

发生频率定义为：很常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10），少见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比例。

依西美坦治疗晚期乳腺癌患者罕见有血小板减少或白细胞减少的报告。约有 20% 的患者接受依西美坦后出现偶发的淋巴细胞减少，特别是既往有淋巴细胞减少症的患者；但这些患者的淋巴细胞平均计数并未随时间延长发生显著变化，也没有观察到相应病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未发现以上异常。

下面描述的数据反映了 2325 名绝经后早期乳腺癌妇女暴露于依西美坦。2 项严格对照研究对依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女中的耐受性进行了评价，该 2 项临床研究分别为 IES 研究（Intergroup Exemestane Study）和 027 研究（特别设计的随机、安慰剂对照、双盲、平行研究以评价依西美坦治疗 2 年以上对骨代谢、激素、脂质和凝血因子影响）。

基于试验药物已知的药效作用特点和副作用特征，某些不良反应通过阳性列表（positive checklist）主动搜索。2 项研究的症状和体征严重程度均根据 CTC（Common Toxicity Criteria）的标准分级。IES 研究中，一些疾病/状况的监测通过阳性列表评估而没有对其严重程度进行评价。这些包括心肌梗死、其它心血管疾病、妇产科疾病、骨质疏松症、骨质疏松性骨折、其它原发性肿瘤和住院治疗。

在 IES 研究中患者接受辅助治疗的中位治疗时间分别为依西美坦组 27.4 个月，他莫昔芬组 27.3 个月。027 研究中接受辅助治疗的中位治疗时间依西美坦组和安慰剂组均为 23.9 个月。IES 研究的中位观察持续时间为依西美坦组 34.5 个月，他莫昔芬组 34.6 个月。027 研究的中位观察持续时间均为 30 个月。

在 IES 研究中，患者因为不良反应而中断治疗的发生率依西美坦组为 6.3%，他莫昔芬组为 5.1%。027 研究中，患者因为不良反应而中断治疗的发生率依西美坦为 12.3%，安慰剂组为 4.1%。在 IES 研究中，依西美坦组患者出现任何原因的死亡发生率为 1.3%，而他莫昔芬组的患者为 1.4%。由于中风死亡的患者依西美坦组有 6 例，他莫昔芬组有 2 例。由于心衰死亡的患者依西美坦组有 5 例，他莫昔芬组有 2 例。

心脏缺血事件的发生率（心肌梗死、心绞痛和心肌缺血）依西美坦组为 1.6%，他莫昔芬组为 0.6%。心衰的发生率依西美坦组为 0.4%，他莫昔芬组为 0.3%。

IES 研究中在治疗期间和治疗结束后 1 个月内，患者治疗后出现的各种原因引起的发生率 ≥ 5% 的不良反应和疾病见表 2。

在 IES 研究中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组在肌肉骨骼系统和神经系统的不良事件发生率较高，包括以下发生率低于 5% 的事件[骨质疏松症（4.6%vs2.8%）、骨软骨病和扳机指（0.3%vs0）、感觉异常（2.6%vs0.9%）、腕管综合症（2.4%vs0.2%）和神经疾病（0.6%vs0.1%）]。腹泻在依西美坦组发生更频繁（4.2%vs2.2%）。在依西美坦组中有 94 例（4.2%）患者发生临床骨折，他莫昔芬组中有 71 例（3.1%）。中位治疗持续时间约 30 个月和中位随访时间约 52 个月后，依西美坦组胃溃疡的发生率比他莫昔芬组稍高（0.7%vs＜0.1%）。依西美坦组中出现胃溃疡的大部分患者在研究期间同时接受过非甾体类抗炎药物治疗和/或既往有胃溃疡病史。

与他莫昔芬相关的具有较高发生率的不良反应有肌肉痉挛（3.1%vs1.5%）、血栓栓塞（2.0%vs0.9%）、子宫内膜增生（1.7%vs0.6%）和子宫息肉（2.4%vs0.4%）。

在 IES 研究中，依西美坦组和他莫昔芬组缺血性心血管事件发生率分别为 4.5% 与 4.2%。对于任何一个单独的心血管事件，两组间未发现有显著性差异，包括高血压（9.9%vs8.4%）、心肌梗死（0.6%vs0.2%）和心衰（1.1%vs0.7%）

在 IES 研究中，与三苯氧胺相比，依西美坦与高胆固醇血症的发生率较高有关，依西美坦组与三苯氧胺组发生率分别为 3.7% 和 2.1%。

027 研究中常见的不良反应见表 3。

在 027 研究中，依西美坦与血浆 HDL-胆固醇平均 7-9% 的降低相关，而安慰剂组则增高 1%。载脂蛋白 A1 在依西美坦组降低 5-6%，但在安慰剂组降低为 0-2%。两组中，其他血脂指标的分析结果（总胆固醇、LDL 胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白 B、脂蛋白-a）相似。这些结果的临床意义尚不清楚。

晚期乳腺癌的治疗

在临床研究中，共有 1058 名患者接受依西美坦 25 mg/天的治疗。仅有 1 例患者的死亡可能与接受依西美坦治疗有关。一例患有冠心病的 80 岁女性患者在接受依西美坦治疗后第 9 周出现心肌梗死伴随多脏器功能衰竭。在上述临床研究中，仅有 3% 的患者因为不良反应而停止治疗，主要发生在治疗的前 10 周，之后因为不良反应而停止治疗的很少见（0.3%）。

在一项对照研究中，对 358 名接受依西美坦治疗的患者和 400 名接受醋酸甲地孕酮治疗的患者进行了不良反应评价。接受依西美坦治疗的患者因为不良反应而停止治疗的发生率低于醋酸甲地孕酮组，分别为 2% 和 5%。与药物有关或不能确定原因的不良反应中依西美坦组和醋酸甲地孕酮组的发生率分别为：潮热（13%vs5%）、恶心（9%vs5%）、疲劳（8%vs10%）、出汗增多（4%vs8%）和食欲增加（3%vs6%）。醋酸甲地孕酮组中患者体重增加（＞10% 基线体重）的比例显著高于依西美坦组，分别为 17% 和 8%。表 4 显示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治疗的患者的所有 CTC 分级，无论因果关系，且发生率 ≥ 5% 的不良反应。

在该项对照研究中，接受依西美坦 25 mg/天治疗的患者中，任何原因引起的较少发生的不良反应（发生率 2%-5%）有发热、全身无力、感觉异常、病理性骨折、支气管炎、鼻窦炎、皮疹、瘙痒、尿路感染和淋巴水肿。

在全部临床研究中（N = 1058），接受依西美坦 25 mg/天治疗的患者（除对照研究外）中观察到的任何原因引起的发生率 ≥ 5% 的其它不良反应有肿瘤局部疼痛（8%）、乏力（6%）和发热（5%）。上述临床研究的患者中，任何原因引起的发生率为 2%-5% 的不良反应有胸痛、感觉迟钝、意识模糊、消化不良、关节痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脱发。

实验室异常：早期乳腺癌患者中依西美坦组血液学毒性（ ≥ CTC1 级）的发生率低于他莫昔芬组。2 组 CTC3 或 4 级不良反应的发生率都很低（大约 0.1%）。在晚期乳腺癌的临床研究中，约 20% 接受依西美坦治疗的患者发生 CTC3 或 4 级的淋巴细胞减少，其中有 89% 的患者在治疗前就有轻度的淋巴细胞减少，40% 的患者在治疗后恢复或严重程度下降。未观察到病毒感染显著增加和机会性感染。在晚期乳腺癌患者的治疗中血浆 AST、ALT、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平大于正常范围上限的 5 倍（例如， ≥ CTC3 级）的报告罕见，但是大部分出现于有潜在肝和/或骨转移的患者中。在晚期乳腺癌患者的对照研究中无肝转移情况下发生 CTC3 或 4 级γ-谷氨酰转移酶水平升高的发生率在依西美坦组为 2.7%，醋酸甲地孕酮组为 1.8%。

在早期乳腺癌患者中，依西美坦组比他莫昔芬组或安慰剂组更易发生胆红素、碱性磷酸酶和肌酐水平的升高。在 IES 研究中与治疗相关的胆红素水平的升高（任何 CTC 等级）的发生率，依西美坦组为 5.3%，他莫昔芬组为 0.8%；在 027 研究中依西美坦组为 6.9%，安慰剂组没有发生。CTC3 或 4 级的胆红素水平升高的发生率，依西美坦组为 0.9%，他莫昔芬组为 0.1%。任何 CTC 等级的碱性磷酸酶水平升高的发生率，在 IES 研究中依西美坦组为 15.0%，他莫昔芬组为 2.6%；在 027 研究中依西美坦组为 13.7%，安慰剂组为 6.9%。肌酐水平升高的发生率，在 IES 研究中，依西美坦组为 5.8%，他莫昔芬组为 4.3%；在 027 研究中依西美坦组为 5.5%，安慰剂组没有发生。

依西美坦组观察到与治疗时间相关的骨密度下降。从基线到治疗 24 个月骨密度的改变见表 5。试验中不允许伴随使用双膦酸盐、补充维生素 D 和钙。

药物/实验室检查相互作用：在临床实验室检查的结果中未观察到临床相关的改变。

上市后经验：

免疫系统异常

少见：超敏反应

神经系统异常

常见：感觉错乱

肝胆系统异常

罕见：肝炎，淤胆型肝炎

由于不良反应来自不确定人群的自发报告，故经常无法正确评估其发生频度或确定与药物之间的因果关系。

皮肤和皮下组织异常

常见：荨麻疹，皮肤瘙痒

罕见：急性全身发疹性脓疱病

禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。5 mg 的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达 10-25 mg 时可最大程度（＞90%）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日 25 mg 依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降 98%。

依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和 17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用 ACTH 刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。

因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清 LH 和 FSH 水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。

健康绝经后妇女口服依西美坦后，依西美坦的血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末半衰期约 24 小时。在单次（10 mg 至 200 mg）或多次（0.5 mg 至 50 mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦 25 mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。

对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低 45%，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均曲线下面积（AUC）（75.4 ng·hr/mL）大约是健康妇女的两倍（41.4 ng·hr/mL）。

吸收：口服后，依西美坦在乳腺癌妇女体内比在健康妇女体内的吸收更快，平均达峰时间分别为 1.2 小时和 2.9 小时。大约 42% 的放射性标记的依西美坦由胃肠道吸收。与空腹状态相比，高脂肪早餐可使依西美坦的 AUC 和达峰浓度（C_max）分别增加 59% 和 39%。

分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90% 与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。

代谢：依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量 10%。依西美坦代谢的第一步是氧化 6 位亚甲基和还原 17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。一种代谢产物可能具有雄激素活性（见【药代动力学】）。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素 P-450（CYP）3A4 是参与依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦还可通过醛酮还原酶代谢。

排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（一周内尿样中为 42±3%，粪便中为 42±6%）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的 1%。

特定人群

老年人：对年龄在 43 至 68 岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。

性别：禁食条件下，依西美坦单次给药 25 mg 后，健康男性（平均年龄 32 岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄 55 岁）相似。

人种：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。

肝功能损害：在中度或重度肝功能损害（Childs-PughB 或 C 级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25 mg 单剂量口服给药后，依西美坦的 AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者 AUC 高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

肾功能损害：依西美坦 25 mg 单剂量口服给药后，中度或重度肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 35 mL/min/1.73m²）的受试者 AUC 约比健康志愿者高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

儿童：尚未进行儿童患者药代动力学研究。

药物相互作用

依西美坦并不抑制任何主要的 CYP 同功酶，包括 CYP1A2、2C9、2D6、2E1 和 3A4。

在一项对 10 位健康绝经后志愿者进行的药代动力学相互作用的研究中，预先给予志愿者 CYP3A4 的强诱导剂利福平 600 mg/天，连续 14 天，然后给予单次依西美坦 25 mg，平均血浆 Cmax 和 AUC0-∞分别减少了 41% 和 54%（见【用法与用量】和【药物相互作用】）。

在一项临床药代动力学的研究中，合用酮康唑（CYP3A4 的强抑制剂）对依西美坦的药代动力学无显著影响。尽管没有使用抑制剂进行其它正式的药物相互作用研究，但 CYP 同功酶抑制剂不太可能对依西美坦的清除产生显著影响。

毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。

致突变性：在体外细菌（Ames 实验）和哺乳动物细胞（V79 中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规 DNA 合成。

生殖毒性：与人体系统暴露量（应用 25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。

致癌性：雌性大鼠 2 年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第 92 周终止实验。小鼠两年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦（150 和 450 mg/kg/天）在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高 63 倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。