维康达（替吉奥胶囊）

20 mg 规格（按替加氟计）；

25 mg 规格（按替加氟计）

1. 国外临床试验：

（1）联合治疗

在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，休息 14 天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天时给予 60 mg/m²顺铂）治疗的多中心 III 期随机对照试验，298 例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。

非小细胞肺癌联合化疗（连续 21 天口服替吉奥胶囊，第 8 天时给予 60 mg/m²顺铂）的晚 II 期临床试验发现，可评价不良反应的 55 例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。

（2）单药治疗

在可评估不良反应的 578 例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为 87.2%（504 例）。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为 96.4%、98.3% 和 94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：

（3）不良反应的发生时间和恢复时间

分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌（单药治疗）、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌晚 II 期临床试验入选的 453 例患者的不良反应发生时间，其结果如下：

在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000/mm³，血红蛋白<8 g/dL、血小板计数<7.5 × 10⁴/mm³的最低值所需时间中位值分别为 27 天、25 天和 24 天；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为 7 天、5.5 天和 6 天。

与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为 24.5 天、21 天和 28 天；上述不良反应从最严重等级到恢复正常所需时间中位值分别为 9 天、14 天和 13.5 天。

（4）肾功能异常患者的不良反应

国外产品上市后 1 年内的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（Ccr 估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低（比标准剂量低一个等级）者的不良反应发生率较低。

Cockcroft-Gault 公式：

男性：Ccr = （140-年龄） × 体重（kg）/（72 × 血清肌酐（mg/dL））

女性：Ccr = （140-年龄） × 体重（kg） × 0.85/（72 × 血清肌酐（mg/dL））

（5）重要不良反应

1）骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，应采取停药等必要措施。

2）弥散性血管内凝血（DIC）：因可能出现 DIC（0.4%），应密切注意患者状况。如血小板计数，血清 FDP 和血浆纤维蛋白原等血液学检查发现异常，须停药并采取必要措施。

3）暴发性肝炎等严重肝功能异常（发生率不明）（详见【警告】）。

4）脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。

5）重度肠炎：可能发生重度肠炎（0.5%），须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。

6）间质性肺炎*：可能发生间质性肺炎（0.3%）（早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热），须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部 X 光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。

7）重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部 X 光等检查，并采取相应措施。

8）急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

9）Steven-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死症（Lyell 综合征）：可能会发生 Steven-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

10）脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率均不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。

11）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。

12）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK 升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。

13）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

*对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。

药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为 0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为 0.7%（12/1669）。

（6）其它不良反应

可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。

上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。

（7）不良反应注意事项

1）曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。

2）有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶-二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。

3）曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。

4）奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃 pH 值明显降低时有可能导致腹泻。

5）犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。

2. 国内临床试验：

结果显示，与本品有关的不良反应发生率为 83.78%，其中主要为血液系统 68.47%（白细胞减少的发生率为 45.05%，血小板减少的发生率为 20.72%，多为 I、II 度下降），消化系统 46.85%（恶心、呕吐 39.64%、腹泻 7.21%），其他 14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟。

本品相关不良事件的发生率为 2.70%，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低，发生率低于替加氟（3.48%）。

1. 药代动力学

（1）血药浓度

12 名癌症患者于餐后单次口服本品，剂量为 32-40 mg/m²，根据血药浓度计算的药代动力学参数见下表：

给药后 72 小时内尿中各成份的累积排泄率分别为：吉美嘧啶 52.8%、替加氟 7.8%、奥替拉西钾 2.2%、代谢物氰尿酸 11.4%、5-FU 7.4%。

口服本品 25-200 mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和 5-FU 的 AUC 值和 Cmax 呈剂量依赖性上升。一日 2 次，连续 28 天口服本品 32-40 mg/m²，分别于第 1、7、14、28 天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对 DPD 的可逆性抑制作用增强。

（2）大鼠连续 7 天单用本品或与其他氟嘧啶类药物合用，于末次给药后 2 小时测定血浆中 5-FU 的血药浓度。结果显示，与 5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后 5-FU 的浓度分别为单用本品组的 4.1 倍、8.1 倍、2.8 倍、5.7 倍、6.9 倍、2.3 倍，从而有可能使合用组的副作用增加。

（3）肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的 AUC 值如下表：

2. 蛋白结合

体外试验显示，处方中各成份及 5-FU 的人血清蛋白结合率分别为：替加氟 49-50%、吉美嘧啶 32-33%、奥替拉西钾 7-10%、5-FU17-20%。

3. 代谢酶

体外试验显示，参与由替加氟转变为 5-FU 的酶主要是人肝微粒体细胞色素 P450 中的 CYP2A6。

1. 国外临床试验结果

（1）联合治疗

SPIRITS 试验：在一项以 305 例日本晚期胃癌患者为对象，比较替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第八天给予顺铂 60 mg/m²，每 5 周重复）的多中心 III 期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。在分析的 298 例患者中，联合治疗组（148 例）和单药组（150 例）中位生存时间分别为 13 个月和 11 个月，组间总生存期 Hazard 比为 0.77（95% 置信区间 0.61-0.98，Log-rank 检验 p = 0.04），与单药组相比，联合治疗可降低死亡风险约 23%；两组中位 PFS 分别为 6 个月和 4 个月，Hazard 比为 0.57（95% 置信区间 0.44-0.73，Log-rank 检验 p<0.0001），与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约 43%。另外在 193 例可评价靶病灶病例中，联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为 54%（95% 置信区间 43-65%）和 31%（95% 置信区间 23-41%；Fisher 检验，p = 0.002）。

SC-101 试验：一项由中国 15 个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230 例晚期胃癌患者随机分为替吉奥单药组（以下简称单药组，80 例，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复）、替吉奥胶囊联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76 例，连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天给予顺铂 60 mg/m²，每 5 周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74 例，氟尿嘧啶 600 mg/m²/日静脉输注，顺铂 20 mg/m²/日，静滴 30 分钟，第 1-5 天给药，每 4 周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率，次要指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。三组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照 RECIST 标准进行评价，结果显示，在 224 例患者中，联合治疗组（74 例）、单药组（77 例）和对照组（73 例）肿瘤缓解率分别为 37.8%、24.7% 和 19.2%，联合治疗组显著优于对照组（CMH 检验，P = 0.021）；对照组治疗失败后有 41 例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为 14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位 OS 分别为 433 天、267 天、309 天（对照组生存期含 41 例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例），联合治疗组显著优于对照组（Log-rank 检验，P = 0.038）和单药组（Log-rank 检验，P＜0.001）；中位 TTF 分别为 159 天、126 天和 85 天，联合治疗组显著优于对照组（Log-rank，P＜0.001）和单药组（Log-rank，P = 0.008）。

（2）单药治疗

总结口服替吉奥胶囊（每日 80-150 mg，按替加氟计）每日 2 次的临床试验结果，胃癌有效率为 46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早 II 期试验和以胃癌为对象的 2 项晚 II 期临床试验。各试验详细情况如下：

早 II 期试验：以晚期胃癌为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 50-75 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复，给药 2 周期以上。共入选 31 例，可评价疗效病例 28 例（其中复治患者 9 例），客观缓解率为 53.6%（15/28、90% 置信区间 38.4-68.1%）。

晚 II 期临床试验（胃癌 T 试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复。共入选 51 例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解 1 例、部分缓解 24 例，客观缓解率 49%（25/51、95% 置信区间 35.9-62.3%）。

晚 II 期临床试验（胃癌 K 试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复。共入选 51 例，其中可评价疗效病例 50 例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解 20 例，客观缓解率 40.0%（20/50、95% 置信区间 30.4-58.9%）。

2. 国内临床试验结果

（1）试验方法

采用多中心、随机、阳性药平行对照试验方法，将 226 名晚期胃癌患者随机分为两组，试验组 111 例，对照组 115 例。

试验组：口服替吉奥胶囊 80 mg/m²/d（按体表面积给药），分别在早餐后、晚餐后各服用 1 次（每日最大用量不得超过 150 mg），连续用药 14 天，停药休息 1 周为一个周期；顺铂：75 mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。

对照组：口服替加氟 800 mg/m²/d（按体表面积给药），分 3 次服用，连续用药 14 天，停药休息 1 周为一个周期。顺铂：75 mg/m²，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。每组患者至少进行 2 个周期的治疗方可进行疗效评价。如 CR、PR 或 SD 可继续治疗至病情进展，PD 改用其他化疗方案或放疗等。CR、PR 必须在四周后确认。

（2）观察指标

1）有效性指标：缓解率

2）安全性指标：实验室检查、生命体征、不良事件。

（3）试验结果

试验组的有效率（CR + PR）为 27.93%，对照组为 7.83%。其中，初治患者试验组的有效率为 30.77%，对照组为 10.91%；复治患者试验组的有效率为 25.42%，对照组为 5.00%。

急性毒性试验结果显示，小鼠的 LD50 为 441-551 mg/kg，Beagle 犬的 LD50 为 53 mg/kg。长期毒性试验结果显示，本品对 SD 大鼠、Beagle 犬连续口服给药 13-52 周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。