百普乐 （培哚普利吲达帕胺片）

培哚普利叔丁胺 4 mg，吲达帕胺 1.25 mg

服用培哚普利可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮轴而使吲达帕胺所致的失钾减少。服用本品的患者中，低钾血症（钾离子水平 ＜ 3.4 mmol/L）的发生率约为 4%。

最常见的不良反应包括：

培哚普利：头晕、头痛、感觉异常、味觉倒错、视觉损害、眩晕、耳鸣、低血压、咳嗽、呼吸困难、腹痛、便秘、消化不良、腹泻、恶心、呕吐、瘙痒症、皮疹、肌肉痛性痉挛、乏力

吲达帕胺：超敏反应（皮肤为主），主要发生于过敏倾向，易于发生哮喘反应或斑丘疹的患者中。

在临床试验和/或上市后使用中观察到下述不良反应，按发生频率排列：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；极罕见（＜1/10000）；未知（从现有数据无法判断）。

选定不良反应的描述：

在比较较吲达帕胺 1.5 mg 和 25 mg 的 II 和 III 期研究中，血钾分析显示出吲达帕胺具有剂量依赖性效应：

- 吲哒帕胺 1.5 mg：治疗 4-6 周后，10% 的患者血钾 ＜ 3.4 mmol/L，4% 的患者血钾<3.2 mmol/L。治疗 12 周后，血钾平均下降 0.23 mmol/L。

- 吲哒帕胺 2.5 mg：治护 4-6 周后，25% 的患者血钾 ＜ 3.4 mmol/L，10% 的患者血钾<3.2 mmol/L。治疗 12 周后，血钾平均下 0.41 mmol/L。

本品不用于下列情况：

- 对活性成分或其他任何 ACE 抑制剂过敏；

- 有与使用 ACE 抑制剂相关的血管性水肿（昆克氏水肿）的既往病史（参见【注意事项】）；

- 遗传性或特发性血管性水肿；

- 妊娠期（参见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）；

- 在糖尿病或肾功能损伤（GFR＜60 mL/min/1.73m²）患者中同时使用百普乐^®4 mg/1.25 mg 和含阿利吉仑的产品（参见【药物相互作用】和【临床试验】）。

- 与沙库巴曲/缬沙坦同时使用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

- 导致血液与带负电的表面接触的体外治疗（参见【药物相互作用】）。

- 显著的双侧肾动脉狭窄或单功能肾的动脉狭窄（参见【注意事项】）。

本品不用于下列情况：

- 对活性成分或其他任何磺胺类药物过敏；

- 严重肾功能损伤（肌酐清除率小于 30 mL/分钟）；

- 肝性脑病；

- 严重的肝功能损伤；

- 低钾血症。

本品不用于下列情况：

- 对任何辅料过敏者：

由于缺少相关的资料。本品不能用于：

- 透析患者；

- 未经治疗的失代偿性心力衰竭患者。

本品是培哚普利叔丁胺和吲达帕胺组成的复方。

培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACE 抑制剂），血管紧张素转换酶能使血管紧张素 I 转化成有收缩血管作用的血管紧张素 II，此外，该酶能刺激肾皮质分泌醛固酮，还能使具有舒张血管功能的缓激肽降解为无活性的七肽。培哚普利通过它的活性代谢产物培哚普利拉发挥作用。

吲达帕胺是一种磺胺类利尿药，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加尿液钠和氯的排泄量，从而增加排尿量，在轻度利尿时发挥降压作用。

联合使用培哚普利和吲达帕胺与分别单独使用相比，无药代动力学的改变。

培哚普利口服后吸收迅速。在 1 小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为 1 小时。

培哚普利拉生成量受饮食的影响。因此为了提高生物利用度，培哚普利叔丁胺应于每天清晨餐前服用一次。

生物转化与分布

培哚普利是一种前体药物。27% 口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。培哚普利拉在血浆中 3-4 小时达到峰浓度，游离状态的培哚普利拉的分布容量约为 0.2L/kg，血浆蛋白的结合率为 20%，主要与血管紧张素转换酶结合，且为浓度依赖性。除了活性代谢产物培哚普利拉，培哚普利还产生了五种无活性的代谢物。

消除

培哚普利拉通过尿液排泄，游离成分的终末衰期约为 17 小时，于 4 日之内达到稳态浓度。

线性/非线性

培哚普利剂量和血浆暴露量之间存在线性关系。

特殊人群

老年患者：

在老年患者、心衰或肾衰患者中，培哚普利拉的清除减慢。

肾功能不全患者：

肾功能损伤患者在使用过程中应根据病损程度（肌酐清除率）适当调整剂量。

透析患者：

培哚普利拉的血液透析清除率为 70 mL/分钟。

肝硬化患者：

在肝硬化患者中，培哚普利药代动力学有所改变：母体分子的肝清除率减半。但是培哚普利拉的生成量并不减少，因此无需调整剂量。（参见【用法用量】和【注意事项】）

吸收

吲达帕胺经消化道快速完全吸收。

在人体，口服约一个小时后可达到血浆峰值水平。

分布

血浆蛋白结合率为 79%。

生物转化和清除

清除半衰期为 14-24 小时（平均值为 18 小时），重复给药不引起药物的畜积。无活性的代谢产物主要通过尿（剂量的 70%）和粪便（22%）排出。

特殊人群

肾功能不全患者：

在肾功能不全的患者中，药代动力学无改变。

一项名为 PICXEL 的国际多中心、随机、双盲、阳性对照试验通过超声心动图对培哚普利吲达帕胺复方制剂和单用依那普利对左心室肥大（LVH）的效果进行了评估。

在 PICXEL 中，伴有左心室肥大的高血压病人（定义为左心室质量指数，即 LVMI：男性 ＞ 120 g/m²，女性 ＞ 1009/m²）被随机分配到培哚普利 2 mg/吲达帕胺 0.625 mg 复方制剂治疗组或者单用依那普利 10 mg 的治疗组。每日服用一次，治疗期一年。用药剂量可根据血压的控制情况进行调整，最高可达培哚普利 8 mg/吲达帕胺 2.5 mg 每天或单用依那普利 40 mg 每天。维持培哚普利 2 mg/吲达帕胺 0.625 mg 剂量的受试者人数只占培哚普利/吲达帕胺复方制剂组人数的 34%（依那普利组维持 10 mg 剂量的人数占 20%）。

在治疗期结束时，培哚普利/吲达帕胺组的 LVMI 值降低幅度（-10.1 g/m²）比依那普利组的 LVMI 值降低幅度（-1.1 g/m²）显著。两组 LVMI 值的降低幅度相差-8.3（95% CI（-11.5，-5.0），p＜0.0001）。

使用较高剂量的培哚普利/吲达帕胺复方制剂对降低 LVMI 值的作用比使用培哚普利 2 mg/吲达帕胺 0.625 mg 和培哚普利 4 mg/吲达帕胺 1.25 mg 的患者更好。

对于血压，经评估随机患者的组间差异均值，培哚普利/吲达帕胺复方制剂组的效果更好，分別为收缩压-5.8 mmHg（95% CI（-7.9，-3.7），p＜0.0001）和舒张压-2.3 mmHg（95% CI（-3.6，-0.9），P＝0.0004）。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻断临床试验数据：

两项大规模随机对照试验（ONTARGET（持续替米沙坦单药治疗和联合雷米普利治疗的全球终点试验）和 VA NEPHRON-D（退役军人事务部糖尿病肾病研究）研究了 ACEI 抑制剂与血管紧张素 II 受体阻断剂的联合使用。

ONTARGET 研究在有心脑血管疾病史或 2 型糖尿病史伴终末器官损伤证据的患者中进行。VA NEPHRON-D 研究在 2 型糖尿病伴糖尿病肾病患者中进行。

这两项研究显示与单药治疗相比，没有观察到对肾脏和/或心血管结局和死亡的显著有益影响，而高钾血症、急性肾损伤和/或低血压的风险増加。

考虑到药效动力学特性相似，这些结果也适用于其他 ACEI 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断剂。

因此，在糖尿病肾病虑者中不能同时使用 ACEI 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断剂。

ALTITUDE（在 2 型糖尿病患者中进行的使用心血管和肾脏疾病终点的阿利吉仑试验）研究在 2 型糖尿病伴慢性病、心血管疾病或同时伴有两种疾病的患者中评估在 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻断剂标准治疗的基础上加用阿利吉仑的益处。由于不良结局的风险増加，研究提前终止。阿利吉合组心血管死亡和卒中的发生频率在数值上高于安慰剂组，阿利吉仑组报告不良事件和关注的严重不良事件（高钾血症、低血压和肾功能障碍）的频率高于安慰剂组。

儿童用药：

本品尚无儿童使用的相关数据。

培哚普利 Ames 使用，小鼠染色体畸变试验，小鼠体内微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予培哚普利达 10 mg/kg/d，雄鼠于交配前给药 80 天，交配后继续给药直至死亡；雌鼠于交配前 14 天开始给药，直到妊娠后第 7 天或第 20 天或直至分娩，分娩前 24 小时处死所有雌鼠、结果：母体体重增加程度均减少。4 mg/kg 组母体动物肾脏异常；胎仔骨骼发育推迟，死亡率增加且 F1 代后代体重增加缓慢。

大鼠妊娠第 6-17 天，经口给予培哚普利达 6 mg/kg/d，第 20 天处死；免妊娠第 6 天到第 18 天经口给予培哚普利达 5 mg/kg/d。结果：母体大鼠肾孟积水发生率轻度上升，胎仔骨化延迟，未见胚胎-胎仔生长发育明显异常；未见兔母体毒性和胚胎-胎仔明显生长发育毒性。

大鼠妊娠 17 天到分娩后第 21 天，经口给予培哚普利达 16 mg/kg/d。结果可见母体动物摄食量和体重减少，孕鼠体重减少，幼崽体重下降和产后死亡率增加。行为发育延迟、生育力降低、多尿和肾损伤，未见对 F2 代生长发育的明显影响。

在大鼠和小鼠 104 周致癌性试验中，给予培哚普利剂量分别达 2.0 mg/kg 和 7.5 mg/kg，结果未见致癌性。

吲达帕胺致突变及致癌试验均为阴性。